NIH资金变化与FDA审查时间延长对新药开发的影响

尊敬的杰弗里·A·默克里委员会主席美国参议院预算委员会华盛顿特区20510 尊敬的伯纳德·桑德斯先生 美国参议院健康、教育、劳工和养老金委员会主席 华盛顿特区20510 尊敬的弗兰克·帕洛尼小·先生，能源与商业委员会主席美国众议院华盛顿特区20515 尊敬的布兰登·F·博伊尔先生美国众议院预算委员会主席华盛顿特区20515 再：美国国立卫生研究院资金变化和食品药品监督管理局审查时间变化将如何影响新药开发 尊敬的默克尔议长、桑德斯议长、帕尔洛尼议长和博伊尔议长： 按照您的要求，这封信提供了关于对国家卫生研究院（NIH）的资助变化以及对食品药品监督管理局（FDA）审查时间的变化将如何影响新药开发的信息。特别是，您要求国会预算办公室评估两个假设情景： • 政府向 NIH 提供的资金金额永久性减少10%，和 • 美国食品药品监督管理局（FDA）审核新药申请（NDA）所需时间增加了九个月。 为评估NIH资金假设减少的影响，CBO重点关注该减少将如何影响外部临床前研究——即由接受NIH资助的组织在临床试验开始前进行的研究。CBO估计，NIH对外部临床前研究的资助减少最终将减少 尊敬的杰弗里·A·默克里，尊敬的伯纳德·桑德斯，尊敬的弗兰克·帕洛尼，小和尊敬的布兰登·F·博伊尔 第2页 每年约有 2 种新药上市，数量增长约 4.5%。1那个结果不会立即显现；相反，资金削减的影响会在30年的时间里逐渐增长，并在削减开始后的第三个十年完全显现。NIH预算中其他部分的削减会进一步减少进入市场的创新药数量；CBO没有评估这种影响的程度。 FDA的NDAs审查时间增加九个月，将减少增加后的第一年FDA批准的药品数量，因为除了三个月的药品批准外，其余都将转移到下一年。除了最初延迟之外，审查时间的增加还会由于提高新药开发成本而减少此类批准的数量。由于开发成本的增加而被阻止的药品批准数量会随着时间的推移而增加，并在审查时间增加开始后的第二十年内达到其完全效果的2%减少——相当于每年少一种新药。 你也要求国会预算办公室分析将国立卫生研究院资金削减35%至38%的影响。国会预算办公室尚未评估历史证据是否可以被推广并可靠地用于估计如此大规模资金削减的影响。 药物开发流程背景 研发新药的过程包括几个阶段。科学研究之后是向美国食品药品监督管理局提交初步申请，接着是临床试验，最后是向美国食品药品监督管理局提交上市许可申请。2 该过程始于临床前研究，旨在更好地理解可能为后期新药开发提供指导的生物学机制。该研究最初也测试了潜在新药在治疗疾病和医疗状况方面的有效性。 一旦一种药物候选物被确定为某种疾病或状况的潜在治疗方法，申办者——通常是一家希望将药物商业化的制药公司——向FDA提交一份初始临床试验申请（IND申请），以在人体中进行该药物的临床试验。该申请包括临床前研究的结果和 尊敬的杰弗里·A·默克里，尊敬的伯纳德·桑德斯，尊敬的弗兰克·帕洛内小，以及尊敬的布兰登·F·博伊尔 第3页 为进行试验而提出的协议集。FDA审查该申请，并决定候选药物是否可以进入人体临床试验。 临床试验从小规模试验开始，以证明药物安全。随后进行更大规模的试验，以展示药物在治疗某种特定疾病或状况方面的疗效。 一旦人类临床试验完成，申办者可以向美国食品药品监督管理局（FDA）申请批准在美国销售用于治疗特定疾病或病症的药物候选者。FDA根据药物的安全性和有效性来评估该申请。新化学合成药物——包括小分子药物和某些复杂产品（例如，大分子合成肽）——通过新药申请（NDA）进行审查。来源于生物体的生物制品，则通过生物制品许可申请（BLA）进行审查。 除了常规的保密协议和生物制品许可申请，美国食品药品监督管理局还会审查补充型保密协议和简略型保密协议。补充型保密协议申请对已获批准的保密协议进行变更。这些变更包括：批准用该药品治疗一种额外的疾病、改变剂量、增加一种新的给药方法、以及批准该药品在一个新的群体（例如儿童）中使用。简略型保密协议是申请批准一个已获批准的通用名药品的仿制药，不需要进行新的临床试验；相反，申请人必须证明所考虑的仿制药与相应的品牌名药品表现相同。 新药的开发得到了私营部门和公共部门资金的支持。营利性企业——例如制药公司——在2022年日历年中花费了1160亿美元用于药物研发。其中约三分之二（760亿美元）被分配用于临床试验及其他与新药生产相关的活动；约三分之一（400亿美元）被分配用于临床前研究。3在2020年日历年份，NIH在研究和开发上花费了430亿美元。其中大约80%的花费用于临床前研究；大约15%的花费用于 尊敬的杰弗里·A·默克利，尊敬的伯纳德·桑德斯，尊敬的弗兰克·帕洛诺·Jr.，以及尊敬的布兰登·F·博伊尔 第4页 临床试验及相关活动。大约4%直接支持培训和职业发展，不包括由基础、临床前和临床研究基金资助的培训。4那年，国立卫生研究院（NIH）为研发承诺的430亿美元中，约有80%用于资助外部研究人员——主要是大学和学院的研究人员——而约有20%的承诺金额用于支持国立卫生研究院内部研发活动。5 Cbo药品开发模式背景 CBO使用其新药研发模拟模型来分析立法提案对药物研发过程潜在的影响。6该模型提供了有关药物开发的信息，补充了该机构对立法的预算影响估计。具体而言，该模型旨在分析新药进入市场的数量和时间如何受到以下因素的影响： • 医药公司预期从新药中获得的收入； • 公司将新药推向市场所期望的研发成本，包括时间和金钱；以及 • 每个研发阶段符合条件的药物数量。 各种政策会影响这些因素。例如，预期收入可能会因为某些纳入医疗保险范围的处方药的谈判价格而变化。开发成本受FDA审批流程的持续时间以及所需的资源来应对其影响。对研发征税方式的变化也会影响开发成本。并且，每个开发阶段符合条件的药物数量受NIH资金水平和NIH内部的其它变化的影响。经济因素的变化，如资本成本，也会影响 尊敬的杰弗里·A·默克里，尊敬的伯纳德·桑德斯，尊敬的弗兰克·帕洛内·小，以及尊敬的布兰登·F·博伊尔第5页 预期收入和成本。为评估此类政策和经济变化如何影响进入市场的创新药的数量和时间，CBO 采用了其药物开发模型，以及多个数据来源和研究文献的证据。 永久性减少10%的NIH资金的影响 在其对国家卫生研究院（NIH）拨款永久性减少10%的影响分析中，国会预算办公室（CBO）考虑了NIH使用其拨款的不同的方式。拨款的的不同使用方式通过不同的渠道影响药物研发。 CBO的分析重点关注了美国国立卫生研究院（NIH）对外部临床前研究资助永久性减少10%的影响，并提供了量化对该效应的估计。此类资金倾向于通过一个渠道影响药物开发——即可 用于临床试验的药物候选物数量。CBO 还分析了临床试验内部和外部支持减少的影响，并提供性质上的对这种影响进行评估。这种减少通过另一个渠道影响药物开发—— 通过影响将要进行的临床试验的数量。 国家卫生研究院（NIH）研发资金中其余部分——用于内部研发活动（不包括临床试验支持）和劳动力发展——也可能通过其中一个渠道影响药物研发，但国会预算办公室（CBO）尚未评估减少NIH资金中这些部分的启示。国会预算办公室（CBO）也未评估其他利益相关者，如制药公司，对NIH资金变化的反应。 外部临床前研究资金减少的影响。CBO估计，NIH对外部临床前研究的资金减少10%将使可用于I期临床试验的药物候选物数量减少4.5%，而该变化完全生效需要12年。该机构是在研究外部资金提供与...之间的关联的基础上制定了该评估。 尊敬的杰弗里·A·默克里，尊敬的伯纳德·桑德斯，尊敬的弗兰克·帕洛内，小，和尊敬的布兰登·F·博伊尔第6页 国家卫生研究院、与药物相关的专利和临床试验。7利用该项研究，CBO 测试了多种估算方法，以确定美国国立卫生研究院（NIH）对临床前研究资助变化与药物启动临床试验的可及性之间的关系。CBO 发现，各种方法得出的估算结果大体一致。随着时间的推移，此类资助的减少最终会减少后续开发阶段和进入市场的药物候选者的数量。（平均而言，一种药物从1期临床试验推进到获批大约需要七年的时间。）8 应用该框架，CBO估计，美国国立卫生研究院（NIH）对外部临床前研究的资金永久减少10%将导致初始减少发生后的第一个十年内新药引进数量减少1种。这种影响将在初始减少发生后的第二个十年增加到减少9种新药引进，并在第三个十年及以后的十年中增加到减少20种。总而言之，在政策在初始资金减少发生后的第三个十年完全生效后，进入市场的化学合成药物和生物制品的数量将减少约4.5%。9 减少临床试验资金的影响。一个10%的NIH资金减少也将减少该机构的临床试验支持。 尊敬的杰弗里·A·默克利，尊敬的伯纳德·桑德斯，尊敬的弗兰克·帕洛内，小，以及尊敬的布兰登·F·博伊尔 第7页 那些临床试验的子集涉及需要FDA批准的药物的开发。其他NIH资助的临床试验支持更广泛的研究活动，例如行为干预，这些活动不需要FDA批准。对于2010年至2019年FDA批准的药物，大多数NIH对分期临床试验的资助支持了2期和3期试验。10对后期试验的资助减少预计会比基本研究资助减少产生效应的时间更早地减 少进入市场的新药数量。CBO尚未评估该效应的规模。 CBO的分析中的不确定性。CBO分析中的一个重要不确定性来源是，由于政策变化而无法获得资助的研究项目，其导致药品获批的可能性是更高还是更低，相比于一个平均的研究项目。哪些项目会受到影響，将取决于NIH资金削减如何实施。 NIH资金大幅削减的影响 尚不清楚先前关于NIH经费变化对药物研发影响的现有证据是否可以推广，以估计大幅削减此类经费的影响。从1998财年到2003财年，NIH的预算几乎翻了一番。在2013财年，NIH经历了近年来预算的最大名义降幅，下降了5%。11资金变化的大小和方向对于评估其影响至关重要，但实施变化的方式也同样重要——例如，它们是否是更广泛政策的一部分。CBO 尚未评估现有证据是否可以推广并应用于估计对 NIH 资金更大幅度减少（在这种情况下，减少 35% 至 38%）的预期影响。 尊敬的杰弗里·A·默克里，尊敬的伯纳德·桑德斯，尊敬的弗兰克·帕隆内，小，以及尊敬的布兰登·F·博伊尔 第8页 新药申请FDA审评时间延长九个月的影响 在国会预算办公室的评估中，食品药品监督管理局对新药申请的审核时间增加九个月会产生几种影响，其中两种影响国会预算办公室已经量化。首先，这将自动推迟药品的批准，从而使早些年的药品上市推迟到晚些年。其次，这将增加开发新药的成本。 自动延迟药物审批的效果。任何美国食品药品监督管理局审评时间的延误都将直接导致药物批准的延误。因此，美国食品药品监督管理局审评新药申请（从药物完成临床试验到进入市场）时间增加九个月的首要影响是将批准日期推迟九个月，从而推迟第一年内新药的上市。但从第一年过后，新药进入市场的数量将保持与延误前的相同，因为批准数量将趋于均衡——换句话说，在任何给定年份，延误导致的批准数量减少将抵消由前一年推迟的批准数量增加。 这种影响也延伸到 FDA 从事的其他审评活动，例如批准已在市场上销售药物的新的用途以及批准仿制药。在延迟发生的第一年，补充 NDAs 和简略 NDAs 的批准将推迟九个月。在 2024 年日历年度，FDA 的药物评价和研究中心根据 NDAs 或 BLAs 批准了 50 种新药，以及 144 份补充 NDAs 和大约 720 份简略 NDAs。12 增加药物开发成本的影响。为估计第二种影响，CBO 模拟了药物延迟进入市场所导致的资本化成本的变化。在该机构的模型中，人体临床试验三个阶段的开支基于 尊敬的杰弗里·A·梅尔基，尊敬的伯纳德·桑德斯，尊敬的弗兰克·帕洛内，小，以及尊敬的布兰登·F·博伊尔 第9页 加权平均资本成本以及将药物推向市场并实现投资回报所需的时间。13 CBO预计，FDA审评时间的九个月增加将提高新药研发成本，导致