去中心化临床试验：一种平衡行为

1 临床试验中分布式元素建议书目录附录：国家规定概述.................................................................... 18推荐文件DCT，V01，dd 13 December 2022缩写列表.............................................................................................................3引言、范围和一般考虑事项..............................................41. 一般考虑................................................................................................5 2 缩写列表推荐文件DCT，V01，dd 13 December 2022AECRFCTCGCTDCTEG点击率ECEEAEMAEMRNePRO欧盟GCPGDPGMPGDPRHMAICHim pITIVDIVDRIWGMDRMSSAESAWPSNSA 推荐文件DCT，V01，dd 13 December 20221. 简介、范围和一般考虑认识到临床试验中某些去中心化元素已被采用了一段时间，并且并非所有这些元素都可能对科学有效性、数据完整性、获益-风险比或受试者权利保护产生重大影响。如果一个去中心化元素被确定为所定义的关键质量因素，国际协调人马药品人类用途技术要求 (ICH) E8应遵循并调整与试验参与者风险、所开展研究的试验完整性以及与试验结果可靠性相关的风险相适当的风险比例方法。这符合关于临床试验中风险比例原则的建议——欧盟第536/2014号条例临床试验专家小组意见.建议文件将探讨赞助商和研究人员的角色与职责、电子知情同意、IMP交付、国内试验相关程序、在去中心化临床试验环境中的数据管理与监测。附录中概述了当前适用于每个成员国（MS）的相关国家规定，涉及上述主题。需要注意的是，国家规定附录仅供参考，因为不可能全面概述临床试验中实施去中心化元素的所有情况。在评估临床试验时，参与评估的成员国（MS）可以自行决定是否在特定临床试验中接受某些去中心化元素的使用。鼓励赞助商通过欧洲药品管理局[EMA，科学咨询工作组（SAWP）]或通过国家主管当局[国家或同步国家科学咨询（SNSA）]寻求科学建议，咨询特定去中心化元素的使用，特别是在经验有限或对其影响证据不足的去中心化元素方面。赞助商还可以通过临床试验协调组（CTCG）就一般性影响且与特定试验无关的监管问题请求整合意见。关于创新药物（IMPs）的临床试验越来越多地采用在传统的“临床试验场所”之外进行的程序，这一概念通常被称为去中心化。此外，临床试验中数字工具的使用也越来越普遍。新冠疫情凸显了数字工具和去中心化程序在医疗保健环境和临床试验中的重要性及实用性。新冠病毒疫情期间临床试验管理指南提供了一组建议，包括对知情同意流程的调整、IMP的分发以及在特定情况下的监测。本指南仅适用于欧盟（EU）/欧洲经济区（EEA）的COVID-19健康危机，并应在欧盟/欧洲经济区COVID-19大流行期已过达成共识时予以废除。上述背景和趋势凸显了在欧盟/欧洲经济区进行临床试验时，无论是否存在任何健康危机，均需提供进一步建议以引入去中心化要素，并考虑到目前有限的国家指南。本建议书的目的是应对这一需求。其意图是促进在欧盟/欧洲经济区的临床试验中使用去中心化要素。然而，必须确保试验参与者必要的安全水平、其权利和尊严的保护。此外，用于发表和提交监管决策的数据的可靠性应得到保证。这份推荐论文是作为优先行动8“方法论指导”的一部分创建的欧盟委员会（EC）发起的ACT欧盟计划，药品机构负责人（HMA）和欧洲药品管理局（EMA）。它是由HMA临床试验协调组（CTCG）、EC临床试验专家组（CTEG）和EMA GCP检查组（GCP-IWG）合作起草的。它包括了来自欧洲药品监管网络（EMRN）的广泛观点，以及患者和医疗保健专业人员代表的观点。鉴于去中心化临床试验领域的快速进展，预计随着获得新的见解和经验，该论文将不断发展。 4 1通用注意事项推荐文件DCT，V01，dd 13 December 2022药物临床试验已采用许多分散化元素，例如电子日记、可穿戴设备、电话呼叫和在线预约。临床试验中如何使用分散化元素取决于许多因素，包括临床试验的类型、试验人群、所治疗疾病的状况、试验参与者的健康状况、药物的类型、其特性和发展阶段。在规划和实施分散化元素的使用时，应考虑这些元素单独和组合使用的情况。此外，还应考虑以下一般注意事项：• 如果确定去中心化元素可能对科学有效性、数据完整性、效益风险比或对受试者权利的保护产生重大影响，则应在特定的已记录的风险效益评估中考虑这些因素。该风险效益评估以及所采取的任何风险缓解措施应• 在开发具有去中心化元素的临床试验时，研究者/医疗保健专业人员应参与临床试验的设计、开发和实施。研究者/医疗保健专业人员的专业知识可以有助于确保临床相关目标和终点，高效的安全监控以及充分的医疗保健。他们还可以有助于识别个人接触减少的后果，或者如何管理数据收集以及（源）数据的质量和完整性。• 由于透明度的原因，并为便于当局和伦理委员会评估临床试验，应在临床试验申请的封面信中提供关于临床试验中计划的分散要素的摘要。• 任何将试验相关程序的责任转移至试验参与者和/或研究者的行为都应权衡使用临床试验集中化要素的潜在益处。申办者可向试验参与者和/或研究者提供充分的支持，以促进其任务的适当执行。遵循欧盟和国家适用的法律法规以及临床试验的既定标准和指南（例如：《临床试验条例》：欧盟法规第536/2014号，ICH E6，ICH E8，适用的《药品生产质量管理规范》（GMP）条款，适用的《药品经营质量管理规范》（GDP）原则）和国际医学研究的伦理和科学原则（例如：赫尔辛基宣言)对于所有临床试验都是必需的，无论是否使用去中心化元素。应特别强调遵守通用数据保护条例（GDPR欧盟第2016/679号).• 试验参与者的权利、安全、尊严和福祉1应当保护并优先于所有其他利益。在临床试验中实施去中心化措施，不应导致试验参与者的安全、权利和福祉风险增加。去中心化措施的适用性尤其取决于（但不仅限于）特定的试验人群、其疾病、评估类型、研究药物的特点，包括其/它们的开发阶段，从而也是当前对其/它们的疗效和安全特征的了解。• 促进者和研究者应与潜在试验参与者、患者或患者组织进行有意义的参与过程，使他们以早期和持续的方式参与到临床试验的设计、开发和实施中。早期参与者对临床试验设计的参与可能会增加其科学价值。它可以帮助建立对试验的信任，促进招募，并提高依从性。患者还提供其患有某种疾病的视角，这可能有助于选择去中心化的要素，例如，通过视频会议而不是亲自访问进行预约的可行性、数字工具的使用，或对对病人有意义的终点的测量以及选择合适的群体。在文中提到的患者/试验参与者中，也包括患者/试验参与者的亲属和/或法定代理人，视情况而定。 5 推荐文件DCT，V01，dd 13 December 2022这些考虑因素极为重要，特别是在被确定为上市许可申请中的关键试验中。强烈建议申办者就这些试验寻求科学建议。此外，当计划使用新方法或终点时，鼓励提供资质建议。在发布此建议文件时，EMA GCP-IWG关于临床试验中计算机化系统和电子数据的指南正在咨询结束后进行修订。https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/draft-guideline-2021年12月：计算机化系统-电子数据-临床试验_en.pdf• 在包含去中心化元素的临床试验中，临床试验的部分内容可能在外部传统患者护理中心之外进行，并涉及服务提供商。在包含去中心化元素的临床试验中，尤其是在患者/试验参与者与传统患者护理中心分离时，应遵守保护患者/试验参与者安全的通用医疗规则。其中之一是个体患者风险特征的评估，包括由具备相关试验人群特定医学背景的责任研究员提供适当的既往病史信息、体格检查以及实验室或影像学数据。临床试验申请中应论证例外情况，以确保进行适当的个案审查。研究人群与目标人群之间潜在的差异可能引发对结果普遍性的讨论（例如，由于可能排除了数字文盲人士或居住在互联网连接受限地区的人）。对结局评估所做的强加修改可能引发对其有效性的讨论（例如，由于临床试验地点或试验参与者之间实施的去中心化程序存在异质性）。缺失数据的潜在增加，总体或针对特定的结局指标。另见第6章关于数据管理的内容。• 当医疗设备，包括体外诊断（IVD），在临床试验中使用时，其使用应符合适用的医疗设备法规，例如欧盟第2017/745号医疗器械法规（MDR）、欧盟第98/79/EC号体外诊断指令和/或欧盟第2017/746号体外诊断法规（IVDR）。• 赞助者应在临床试验申请中提供临床试验的资金来源描述以及任何其他（财务）安排，包括资助者、研究人员和服务提供者之间的临床试验实施中的任何安排。同样应提供可能影响研究人员公正性的任何条件，例如经济利益和机构隶属关系，正如对任何试验的预期一样。• 应制定应急计划，以最大程度降低任何风险的影响，例如数字工具故障或计划中的分散访问中断，针对已确定的关键至质量分散要素。• 应设计包含去中心化元素的试验以生成可靠且稳健的数据。就支持上市许可的监管决策而言，这些数据需要满足与现场程序试验所产生的数据同样高的期望。申办者应前瞻性地仔细讨论预期挑战，并阐明其计划如何提前解决由去中心化元素引入的潜在局限性，以确保临床试验的科学质量。以下是一些示例：• 开发和使用的IT设备/技术应适合根据协议进行可靠的数据收集和处理。计算机系统的使用和/或电子临床数据的创建/捕获应符合《临床试验中计算机系统和电子数据的指南》EMA/226170/2021。2.以下章节概述了关于某些临床试验方面的去中心化考虑。在临床试验方案或其他相关方案文件中清楚描述，作为向MS提交的临床试验申请的一部分。这对于任何影响风险效益评估的要素都是必需的。 62 2. 临床试验监督：角色和职责推荐文件DCT，V01，dd 13 December 2022关于责任方面的考虑当临床试验的部分工作在异地进行，并且当家庭护士或其他技术提供者等额外的服务提供者参与进来时，在试验开始前明确并理解发起人、研究者以及任何其他相关方的具体角色和责任至关重要。此外，当试验参与者访问临床试验中心的频率较低时，可能需要利用替代方法来监测试验参与者当前的健康状况和相关数据收集。数据可能通过不同途径获得，例如由参与者自己在家中收集，通过访问（外部）医疗保健专业人员收集，或通过数字工具收集。这对监督试验参与者的权利、安全、尊严和福祉以及试验结果的可靠性构成了挑战。作为一个普遍概念，引入分散化元素应被视为临床试验中心的延伸，包括试验参与者的家中，从而给研究者和发起人带来了额外的监督义务。因此，当实施分散化元素时，必须确保研究者和发起人仍然能够履行其在CTR或CTD和ICH E6中规定的法律义务。此外，随着参与临床试验的相关方数量可能增加，需要确保遵守GDPR。该协议应体现赞助方和研究者始终对其各自责任领域拥有完全控制权，例如在数据处理、沟通流程以及最终临床试验参与者的权利、安全、尊严和福祉，以及试验数据的可靠性方面。本节概述了与研究者和赞助方监督相关的事宜。• 尽管可能涉及其他服务提供方，但根据ICH E6，方案中描述的临床试验特定任务最终由研究者或申办者负责，后者需明确界定任务分配至不同方的具体内容。临床试验中引入分散化元素可能对试验实施产生相关影响，因此，应明确记录何时、由谁、在何种环境下（例如在临床机构、受试者家中等）执行哪些任务，以及如何实现申办者的必要监督和/或研究