生物制药公司工程和计算机化系统改进实践

制药公司工程和计算机化系统改进实践

厂房消毒

• 臭氧消毒的评估：
  • 臭氧是消毒而非灭菌，无法达到6个log微生物减少的无菌水平。
  • 臭氧残留对药品的影响无公认验证方法，不符合GMP附录1关于熏蒸剂残留验证的要求。
  • 臭氧消毒的关键参数为浓度、湿度和时间，其中湿度常被忽略。相对湿度<45%时，臭氧消毒效果几乎为零；而洁净厂房湿度通常不超过60%，因此额外加湿控制效果不佳。
  • 臭氧会加速橡胶制品老化，洁净厂房设备多采用橡胶密封材质，存在风险。
  • 法规（药品GMP指南第2版、欧盟GMP附录1、PDA TR70）均未提及臭氧作为消毒方式，推荐使用过氧乙酸、过氧化氢等化学试剂。
• 专家观点：
  • 行业资深专家表示从未使用臭氧熏蒸洁净厂房，臭氧多用于纯水消毒。
  • 化学试剂擦拭是通用清洁消毒做法，VHP熏蒸作为辅助措施仅在超标或长期停产恢复前使用。
  • VHP熏蒸是无菌产品暴露区域的常用措施。
• 行业调研：
  • 32家药企中，14家选择VHP作为辅助灭菌，其中11家为外资企业。
  • 9家大型跨国药企均未使用臭氧，主要采用化学试剂消毒，VHP为辅助。
  • 专业公司E公司日常清洁消毒使用化学试剂，VHP用于大停产、大修及每年1-2次彻底灭菌。
• 建议：
  • 制药洁净厂房消毒以化学试剂清洁消毒为主，VHP为辅助，不建议臭氧熏蒸。
  • VHP使用需考虑洁净度（非必须，用于大停产检修、长时间停产恢复、微生物不良趋势）和交叉污染（可能必须，用于病毒防控）。
• 湿度控制：
  • 2023 GMP指南未规定具体温湿度范围，建议湿度<65%。
  • 加湿设备可节省费用、节能、减少偏差，兼顾人体舒适，建议下限设为30%。

生物安全

• GMP和生物安全要求严格，需定期进行风险评估和改进。
• 风险分析案例显示，需关注PW、WFI、Facility、Process Air、HVAC等系统的维护和更换。

RCA（根本原因分析）

• SOP（标准操作程序）存在问题：
  • 数量多、页数多，多为拷贝说明书。
  • 缺乏管理、流程、执行性，维护记录空白。
  • 缺关联、审批、培训。
• 案例：
  • SOP需包含系统简述、操作流程（开关机、消毒、运行管理、维护）。
• SOP改进结果：
  • GMP类SOP涵盖调试、维护、校验、设备、备件、图纸等管理体系。
  • 非GMP类SOP涵盖楼宇管理、HVAC、配电、蒸汽、水系统等。
  • 生产设备SOP需详细描述设备特性验证结论和法规要求。

计算机化系统改进

• SOP改进：
  • 定期回顾策略包括评估法规和业务影响、数据保密性、系统类型、供应商、复杂性、变更、偏差等维度。
  • 回顾内容包括变更、验证文件、系统性能、安全、数据审查。
• 定期回顾：
  • 策略：评估维度打分，明确影响。
  • 内容：变更、验证文件、系统性能、安全、数据审查。
• 数据备份：
  • 需要备份的数据类别：
    • A类：专用于GMP目的的电子数据（如EMS、SCADA、WMS、LIMS）。
    • B类：高度重要且可能用于GMP用途的数据（如WFI系统数据）。
    • C类：不用于GMP目的的电子数据（如TBDC设备数据）。
  • 备份方法：
    • SOP备份流程：备份与还原流程概览、人员职责、测试流程及标准、备份范围、频率、媒介、复核、失败处理、保存期限。