创新药系列研究报告：MCE：B细胞自免疾病治疗新方向

B细胞自免疾病种类繁多，人群规模庞大。自免患者的B细胞免疫耐受性检查点存在缺陷，无法消除自身反应性B细胞，因此会产生可以识别并攻击自身组织成分的抗体，导致疾病发生。主要的B细胞自免疾病有类风湿关节炎（RA，全球人数约3980万人）、系统性红斑狼疮（SLE，全球人数约780万人）、多发性硬化（MS，全球人数约280万人）、重症肌无力（MG，全球人数约70万人）、系统性硬化（SS）等。 SLE疾病负担重，治疗需求迫切。SLE是一种累及多系统、多器官的自身免疫疾病，患者有发热、乏力以及关节肿痛、肾病、狼疮性肺炎等症状，会导致严重的器官损伤、并发症甚至死亡。国内约有100万SLE患者，全球约有780万患者。患者多为20-40岁的育龄期女性，外貌变化及生育功能受损严重影响患者生活，存在极强的治疗意愿和迫切的治愈追求。 SLE无根治疗法，长期无药物缓解难达到。治疗的最终目标是达到疾病缓解，即没有任何疾病活动，最理想的情况是不需要接受免疫抑制剂或激素的维持治疗，也没有血清学检查异常。SLE难以达到长期缓解，10年缓解率仅为0.4%。 在无治愈疗法的情况下，当前常用激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等进行SLE治疗。然而传统药物存在严重副作用，生物制剂联合标准疗法仅用于难治或复发患者，旨在降低疾病活动度、疾病复发率及减少激素用量。通过创新疗法实现长期缓解乃至治愈仍是SLE治疗领域亟需解决的未满足需求。 B细胞靶向疗法为SLE带来治愈曙光。SLE疾病相关的自身抗体主要由B细胞分化而来的细胞分泌。CAR-T疗法以及TCE疗法使用T细胞作为效应细胞，目前已广泛应用于B细胞肿瘤治疗，未来有望通过深度清除B细胞自免疾病的致病性B细胞，触发免疫“重置”，从而完全缓解疾病。然而，自体CAR-T价格昂贵，异体CAR-T持久性较差；TCE疗法需要多次给药，进而反复刺激体内T细胞，因而会导致严重的T细胞耗竭，引发严重的感染风险，临床管理十分不便。 全球首个髓系细胞疗法数据读出在即。髓系细胞疗法与TCE类似，通过“结合-激活-杀伤”三部曲，完成髓系细胞对B细胞的杀伤，从而达到SLE治疗的效果。宜明昂科的CD47×CD20双抗IMM0306可通过靶向CD47通路解除CD47-SIRPa巨噬细胞的“别吃我”信号，并通过靶向CD20清除致病性B细胞。初步研究表明，IMM0306一次给药后即可观察到B细胞清零，且在治疗结束3个月后仍然维持。此外，IMM0306安全性良好，对CD20的亲和力远高于对CD47的亲和力，优先靶向CD20/CD47双阳性细胞，因此CD47靶点相关的血液学毒性较低。 投资建议：现有临床数据表明，MCE可以深度并持久地耗竭B细胞，且由于采用髓系细胞作为效应细胞，不良反应谱与CAR-T及TCE疗法不同，有望取得更好的安全性。建议关注临床进度领先的公司：宜明昂科（即将读出全球首个髓系细胞疗法治疗SLE的临床数据 ）、 赛诺菲 、Dren Bio以及LTZ Therapeutics。 风险提示：临床数据不及预期，临床进度不及预期，竞争格局变化 投资主题 报告亮点 市场首篇系统性梳理MCE疗法的行业深度报告，详细对比CAR-T、TCE以及MCE治疗B细胞自免疾病的优劣势。 投资逻辑 系统性红斑狼疮患者人群大，治疗需求迫切。目前SLE仍无根治疗法，传统药物副作用大，生物制剂仅联合传统药物用于难治或复发患者，长期无药物缓解难达到，通过创新疗法实现长期缓解乃至治愈仍是SLE治疗领域亟需解决的未满足需求。 CAR-T疗法以及TCE疗法使用T细胞作为效应细胞，目前已广泛应用于B细胞肿瘤治疗，未来有望通过深度清除B细胞自免疾病的致病性B细胞，触发免疫“重置”，从而完全缓解疾病。然而，自体CAR-T价格昂贵，异体CAR-T持久性较差；TCE疗法需要多次给药，进而反复刺激体内T细胞，因而会导致严重的T细胞耗竭，引发严重的感染风险，临床管理十分不便。 髓系细胞疗法与TCE类似，通过“结合-激活-杀伤”三部曲，完成髓系细胞对B细胞的杀伤，从而达到SLE治疗的效果。现有临床数据表明，MCE可以深度并持久地耗竭B细胞，且由于采用髓系细胞作为效应细胞，不良反应谱与CAR-T及TCE疗法不同，有望取得更好的安全性。 建议关注临床进度领先的公司：宜明昂科（即将读出全球首个髓系细胞疗法治疗SLE的临床数据）、赛诺菲、Dren Bio以及LTZ Therapeutics。 一、B细胞自免疾病：种类繁多，人群规模庞大 自身免疫疾病是指人体的免疫反应错误地攻击人体自身组织或器官，最终导致器官和组织的破坏或功能障碍。在健康个体中，经过多重免疫耐受机制的筛选后，大多数产生自体免疫反应的T细胞和表达抗自身表面抗原抗体的B细胞都会被筛除。然而，即使在这种严格的控制下，一些自身反应性T细胞和B细胞也会到外周。大多数情况下，它们仅会导致短暂的、没有临床疾病证据的生理性自身免疫，但当免疫耐受被打破后，自身抗体（autoantibodies）和自身反应性淋巴细胞（self-reactive lymphocytes）参与炎症反应时，就会出现病理性自身免疫，最终导致炎症和组织损伤。 就免疫机制而言，自身免疫性疾病可分为两大类：一类是自身抗体通过与细胞表面结合从而导致细胞破坏引起的，另一类是自身反应性细胞毒性T细胞（CTL）通过形成TCR-MHC-复合物识别靶细胞引起的。B细胞的主要功能之一即产生抗体，而自身反应性B细胞产生的抗体可以识别自身组织成分，攻击身体的组织和细胞。大多数自免患者的B细胞免疫耐受性检查点存在缺陷，无法消除自身反应性B细胞，导致疾病发生。此外，B细胞还通过局部产生炎症因子和作为抗原呈递细胞参与疾病发生。因此，清除异常B细胞有望成为治疗自身免疫性疾病新的治疗策略。 B细胞自免疾病种类繁多，人群规模庞大。主要的B细胞自免疾病有类风湿关节炎（RA，全球人数约3980万人）、系统性红斑狼疮（SLE，全球人数约780万人）、多发性硬化（MS，全球人数约280万人）、重症肌无力（MG，全球人数约70万人）、系统性硬化（SS）等。 图表1自免疾病中的免疫细胞 二、SLE：人群巨大，疾病负担沉重 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是典型的累及多系统、多器官的自身免疫性疾病，患者的血清中存在多种自身抗体，并结合自身抗原形成抗原抗体免疫复合物，沉积在不同组织并引起相应的免疫反应，造成多系统损伤。SLE病因至今尚未确定，普遍认为遗传、内分泌、感染和环境等因素均与发病有关。SLE的临床表现多样，疾病发展方向难以预测，不同的患者间差别较大，有发热、乏力以及关节肿痛、肾病、狼疮性肺炎等症状，会导致严重的器官损伤、并发症甚至死亡。 我国SLE的患病率约为30/10万-70/10万，居世界第二位。据此估算，目前国内约有100万SLE患者，是国内最常见的自身免疫性疾病之一。弗若斯特沙利文估计，2020年全球SLE患者人数约780万人。 SLE患者长期承受着疾病和治疗带来的痛苦。SLE不仅严重影响患者身心健康，还对患者参与社会活动造成阻碍。此外，SLE多发于20-40岁的育龄女性，外貌变化及生育功能受损严重，影响患者生活。最重要的是，SLE疾病长期活动还会对患者生存造成影响，尽管患者的10年生存率已升至目前的97%，但25-30年后的存活率呈断崖式下降，仅为30%。因此，SLE患者存在着极强的治疗意愿和迫切的治愈追求。 三、SLE治疗：存在巨大未满足临床需求，B细胞疗法成研发主流 目前尚无疗法能够根治SLE。SLE治疗的短期目标为控制疾病活动、改善临床症状、达到临床缓解或可能达到的最低疾病活动度；长期目标主要为预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和控制疾病所致的器官损害，实现病情长期持续缓解，降低患者病死率，提高患者的生活质量。 我们在《创新药系列研究报告：CAR-T为系统性红斑狼疮带来治愈曙光》中讨论了目前SLE的多种现有疗法，包括抗疟药、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等。然而，现有疗法仍然存在疗效不足、复发风险高等问题。根据《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，病程≤4年的SLE患者中，约25%的患者经过治疗可达临床缓解，45%的患者出现器官损害；患者4年内总复发风险为60%，而复发是疾病活动度明显增加的标志，亦是导致器官损害和不良预后的主要原因。 我国SLE治疗和管理水平与国际上仍存在差异。CSTAR的数据显示，我国仅0.76%的SLE患者能够达到无药物治疗疾病完全缓解，而国际水平已从1982年的2.5%升至2019年的16%；此外，我国SLE患者队列中，仅2.47%能够达到药物治疗临床缓解，而国际上已从2014年的2.1%升至2019年的22.9%。 因此，通过创新疗法实现长期缓解乃至治愈仍是SLE治疗领域亟需解决的未满足需求。 （一）T细胞进行杀伤：CAR-T及TCE SLE的免疫学特征是抗核抗体（antinuclearantibodies，ANA）的产生，它们结合DNA、RNA和相关蛋白质，导致免疫复合物（immune complex，IC）的沉积、炎症、细胞因子释放和器官损伤。而B细胞则是致病性抗核抗体的来源，因此靶向B细胞的SLE疗法一直是研发的重要方向。 生物制剂无法实现B细胞深度和持久耗竭。指南推荐的生物制剂有利妥昔单抗、贝利尤单抗以及泰它西普三种。利妥昔单抗可靶向CD20，导致CD20+ B细胞凋亡，但产生抗核抗体的长寿命浆细胞和浆母细胞上无CD20表达；贝利尤单抗及泰它西普可通过阻断BLyS（在未成熟B细胞、成熟B细胞和活化B细胞上表达）与其受体的相互作用从而阻止异常B细胞分化成为浆细胞，但往往无法完全阻止所有B细胞分化。因此，生物制剂无法彻底清除B细胞或无法完全抑制B细胞活性，难以实现B细胞深度和持久耗竭以实现无药物缓解。 1、CAR-T 针对一批B细胞自免疾病，CD19 CAR-T有望达到深度清除致病性B细胞的效果，触发免疫“重置”，完全缓解疾病，从而使患者摆脱药物治疗，恢复正常生活，具有极大的临床和社会价值。 CAR-T治疗自免疾病的长期数据陆续读出。2024年2月，NEJM发表了一篇名为《CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease：A Case Series withFollow-up》的文章，报道了15名自免患者（8名SLE、4名SS和3名特发性炎性肌病）在接受CD19 CAR-T治疗后均实现了长期缓解，不再出现症状或不再需要进行新的治疗，其中第一批接受治疗的患者已经保持了两年多无病状态。 8名SLE患者中，在单次输注CD19 CAR-T 6个月后，所有患者达到并维持DORIS缓解（系统性红斑狼疮缓解定义工作组定义的缓解）以及LLDAS（狼疮低疾病活动状态），而回顾性分析结果显示，贝利尤单抗达到这两个标准的患者比例仅为5-6%及12-15%。 在长达24个月后，所有患者SLEDAI-2K维持0分，抗dsDNA抗体等抗体维持血清学转阴，C3水平维持正常，未出现蛋白尿或仅有低水平的蛋白尿。而值得注意的是，15名自免患者的B细胞平均在接受输注后112±47天后开始重建。持续的疾病缓解也许可以被解释为重建B细胞的幼稚特性，可能缺乏自身反应性B细胞克隆。但针对患者的免疫球蛋白轻链和重链库的分析显示，重建的B细胞展示出与健康个体相似的广泛轻链和重链使用范围，表明持续缓解也可能是因为CAR-T细胞治疗在患者体内实现了免疫“重置”。 图表2 CD19 CAR-T治疗SLE的短期及长期疗效 图表3单次CAR-T输注后患者体内B细胞亚型分析 然而，自体CAR-T细胞需要“个性化定制”，制备周期长、生产工艺复杂，因此价格昂贵，美国价格在30-50万美元/针，国内价格也在百万元/针左右，患者可及性较差。异体CAR-T的T细胞来源来自于健康供体，可以批量生产，价格较自体CAR-T大幅降低；然而，异体CAR-T尚未彻底解决排异问