创新药疾病透视系列行业研究第三期：晚期肝癌治疗中创新药的竞争格局分析

晚期肝癌治疗中创新药的竞争格局分析——创新药疾病透视系列行业研究第三期证券研究报告证券分析师：朱国广执业证书编号：S0600520070004联系邮箱：zhugg@dwzq.com.cn二零二二年六月六日 22研究目录1、中国及全球肝癌流行病学统计2、中国及美国肝癌标准疗法对比3、中国肝癌创新药研发现状及竞争格局4、中国肝癌创新药市场机会风险提示：创新药疗效不及预期风险、研发速度不及预期风险、竞争格局恶化风险、医保谈判价格不及预期风险5、风险提示 31、中国及全球肝癌流行病学统计 4中国肝癌发病率和死亡率高，疾病负担严重肝癌流行病学肝癌标准治疗肝癌创新药市场机会数据来源：WHO，The Lancet，Nature,东吴证券研究所2020年全球肝癌年龄标化发病率(1/100000)2020年全球肝癌年龄标化死亡率(1/100000)•全球肝癌发病人数及死亡人数仍呈增长趋势：全球范围内，原发性肝癌是最常见的癌症之一。根据GLOBOCAN最新统计数据显示，2020年全球新发肝癌病例约90.6万人，位居全球癌症新发病例数第6位；死亡病例约83.0万人，位居全球死亡病例数第3位。其中男性肝癌新发病例数和死亡病例数（63万，58万）均高于女性（27万，25万）。《JAMA》对全球肝癌发病率和死亡率的研究发现，虽然1990年至2015年全球肝癌年龄标准化发病率和死亡率整体呈下降趋势，但由于人口老龄化和多种诱发因素（肝炎病毒，肥胖，酒精等），肝癌病例在未来几十年还可能继续增加。•中国是世界上肝癌发病率和死亡率最高的国家之一，远高于全球平均水平。我国是肝癌大国，中国每年新发病例数和死亡病例数均占全球45%以上。根据GLOBOCAN最新统计数据显示，2020年中国新发肝癌病例数约41.0万，居我国恶性肿瘤第5位；死亡病例数约39.1万，居我国恶性肿瘤第2位。《柳叶刀》针对中国肝癌负担的研究发现，中国肝癌年龄标准化死亡率从1990年的20/10万增长到2017年的30/10万，2017年所有省份肝癌的伤残调整生命年（DALYs）负担都远超预期。中国肝癌长期生存率差的主要原因有两个：第一，肝癌早期诊断率低，中国肝癌早筛策略专家共识显示，70%-80%患者在诊断时已属于中晚期；第二，即使早期诊断后实施肝切除术和肝移植等根治性手段，肝癌切除术后5年复发转移率仍高达50%～70%，难以提高长期生存。•美国肝癌年龄标化发病率自1975年至2018年持续增高，近年趋于稳定。《CA》2022年针对美国的癌症统计发现，自1975年以来肝癌死亡率在所有癌症中上升最快，但最近五年趋于稳定。根据美国疾病防控中心的报告，从2000年到2016年，美国25岁及以上人群的肝癌死亡率上升了43%。GLOBOCAN统计数据显示，2020年美国新发肝癌患者数4.2万例，发病人数位居美国恶性肿瘤第14位；死亡病例数为3.1万例，死亡人数排美国恶性肿瘤第6位。•肝癌预后极差，发病率与死亡率之比达到1：0.9。在欧洲、北美国家和地区肝癌5年生存率均低于20%，而在我国5年生存率仅为12.1%。在我国，肝癌的主要病因是乙型肝炎（占80%-90%），而在国外主要是丙型肝炎。与欧美国家相比，我国肝癌在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期上都具有高度异质性，这导致同种药物的治疗效果在我国和国外可能有所差异。•原发性肝癌的病理类型主要是肝细胞癌（HCC），占85%~90%，还有少数为肝内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型等。三者在发病机制、分子特征、病理组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大，CSCO和NCCN指南所讲的“肝癌”特指HCC。 5乙肝病毒感染是我国肝癌高发病率的主要诱因•乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染是我国肝癌的常见危险因素，特别是慢性HBV感染，我国约90%的肝细胞癌患者中有HBV感染病史。肝炎病毒感染导致慢性肝炎，肝细胞表型发生变化逐步发展为肝硬化，此过程大概经历10-30年的时间，最后可能再发展至肝癌（患者也可能由慢性病毒感染直接发展至肝细胞癌）。•我国肝癌患者基数保持相对高的水平，肝癌疾病负担仍然严峻：我国新发乙肝患者数仍然较大，十年后发病率可能会有下降趋势：2002年我国将乙肝疫苗正式纳入免疫规划，并予以新生儿免费接种，在2030-2040年前后对乙肝的发病率会产生比较大的影响。但总的来说，我国乙肝患者人口基数庞大，从2013年到2016年乙肝新发人数都相对稳定在95万左右，2017年又开始出现增长趋势，近两年来，乙肝新发人数增幅有微小变化，但基本均维持在100万以上。TheLancetGastroenterology&Hepatology一项对全球乙肝病毒感染的流行病学，治疗和预防的模型研究估计，2016年全球慢性HBV感染者约2.92亿人，我国慢性HBV感染者约8600万例（其中慢性乙肝患者约3232万例，HBV和HBsAg携带者约5368万例）。直接作用抗病毒药物（DAA）的广泛应用降低了肝癌的风险：研究发现在直接抗病毒药物治疗后，具有持续病毒学应答(SVR)的慢性丙型肝炎患者的肝癌发病率会显著降低。但是，病毒性肝炎外的其它诱发因素成为日益常见的危险因素，我国肝癌的疾病负担仍然会继续加重：人口老龄化与肝癌的发展显著相关，中国社会人口老龄化将进一步加剧肝癌的患病率。此外，非酒精性脂肪肝、肥胖、糖尿病等代谢疾病也会推动肝癌的发展。•值得注意的是，长期趋势数据显示肝癌的发病率和死亡率城乡差异明显，农村肝癌的疾病负担显著高于城市：由于生活方式、社会经济条件、环境因素以及癌症筛查和治疗的医疗服务水平有限，农村地区是我国肝癌防控的重点地区。2005-2014年中国肝癌发病率变化趋势肝癌流行病学肝癌标准治疗肝癌创新药市场机会慢性病毒性肝炎感染进展至肝细胞癌过程慢性病毒感染慢性肝炎肝纤维化肝硬化肝细胞癌脂肪肝肝细胞癌病毒（HBV，HCV或HDV）和非病毒因素（酒精、肥胖、药物等）引发的肝疾病（10-40年）慢性炎症坏死细胞增殖肿瘤形成危险信号ROS/NOS•遗传因素•合并症•性别•年龄•黄曲霉素B1•酒精•肥胖•药物Crude incidence，粗发病率；ASIRC，年龄标化发病率（以2000年中国人口标准统计）；ASIRW，年龄标化发病率（以世界人口标准统计）2005-2015年中国肝癌发病率城市/农村变化趋势数据来源：WJG,Cancer，中华流行病学杂志，东吴证券研究所 62、中国及美国肝癌标准疗法对比 7TKI及PD-1联用方案是CSCO指南中转移性肝癌的主要治疗方案肝癌* 指南更新的非创新药治疗方案**2020版CSCO指南中已有创新药治疗方案***2022版CSCO指南中更新的创新治疗方案和注释文字格式备注肝癌流行病学肝癌标准治疗肝癌创新药市场机会全身治疗局部治疗肝切除术•适应证：肝脏储备功能良好的I 期和IIa期肝癌患者；IIb/IIIa/IIIb期经评估可手术患者；降期后二次手术切除•必要条件：Child-Pugh A 级、ICG R-15<20%~30%、余肝体积须占标准肝体积的40%以上(硬化患者)或30%以上(无肝硬化患者)•术后辅助治疗【I级】TACE(2A类)【II级】α-干扰素(2A)；CIK 细胞(2A)；现代中药制剂(1B)【III级】胸腺肽α1(3)；单药或联合化疗(3)；索拉非尼(2B)肝移植术•适应证：无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移•肝移植术后辅助治疗：mTOR抑制剂（西罗莫司）(2A)局部消融治疗•适应证：I 期，单个肿瘤直径≤5cm，或肿瘤结节≤3个、最大肿瘤直径≤3cm，无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能Child-Pugh A 级或B级•免疫治疗药物(CTLA-4 单抗，PD-1/PD-L1 单抗)联合局部消融治疗尝试用于肝癌的治疗•肝动脉栓塞治疗(TACE)可用于肝癌治疗的各个时期，其中IIb期TACE治疗为I级推荐(2A)，其它时期主要是II级推荐；IIb期可联合索拉非尼作为II级推荐(2A)•肝动脉灌注治疗(HAIC)在Ib-IIb期作为III级推荐用于单个肿瘤最大径>7cm 且拒绝/ 不适合外科切除患者(2B)，III期可与系统治疗联合(2A)或用于拒绝/不适合系统治疗患者(2B)；IV期用于无法/拒绝肝移植治疗患者(2A）肝动脉介入治疗放射治疗•适应证：小肝癌不宜手术或不愿意手术患者(2B)；TACE 术后碘油沉积不佳，肝脏肿块>5cm 的病灶，可以联合局部放疗(2A)；可切除/不可切除门脉癌栓数千/术后/姑息放疗(1B)；手术联合放疗：肝移植前桥接治疗(2B)，窄切缘或MVI术后辅助放疗(2A)，放疗降期后手术(2B)；肝外转移姑息放疗；质子外照射与内放疗：质子数放射疗法用于术后复发或残留肝癌病灶(2B)，内放射治疗降低局部复发率，包括90Y微球疗法、131I单抗、125I粒子放射性核素免疫治疗•适应证：I~II期，且不适合/ 拒绝外科切除、肝移植与消融治疗的患者联合TACE治疗(1B)或射频消融术后(2B)；肝移植后抗复发治疗(2B)•131I-美妥昔单抗注射液（利卡汀）一线治疗•肝功能Child-Pugh A级或较好的B 级(≤ 7 分)【I级】索拉非尼(1A)；奥沙利铂为主的系统化疗(1A)；仑伐替尼(1A)；多纳非尼(1A)；阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗即T+A方案(1A)；信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物(1A)；阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(1A)；度伐利尤单抗联合替西木单抗(1A)；阿可拉定(1B)【II级】亚砷酸注射液(2A)；具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A)【III级】仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗(2B)；奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗(2B)；索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗(2B)•肝功能Child-Pugh B 级(>7 分) 和C 级【I级】阿可拉定(1B)；具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A)；传统中医中药辨证论治；最佳支持治疗(BSC)和姑息治疗(2A)二线治疗•肝功能Child-Pugh A级或较好的B 级(≤ 7 分)【I级】瑞戈非尼(1A)；帕博利珠单抗(1A)；其他PD-1 单抗(卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗等)(2A)；阿帕替尼(1A)【II级】雷莫芦单抗(限于AFP≥400ng/ml)(1A)；卡博替尼(1A)；既往使用过索拉非尼者，可考虑卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4方案(2A)；既往使用过奥沙利铂为主的方案者，可考虑卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(2A) ；奥沙利铂为主的系统化疗(既往未曾使用过)(2B)；具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A)【III级】纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(2A)；索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗(既往未曾使用过)(2B)•肝功能Child-Pugh B 级(>7 分) 和C 级具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A)；传统中医中药辨证论治；最佳支持治疗(BSC)和姑息治疗(2A)抗病毒治疗HBV&HCV相关肝癌抗病毒治疗•HBV相关肝癌抗病毒治疗【I级】恩替卡韦(1A)；富马酸替诺福韦(1A)；丙酚替诺福韦(1A)；艾米替诺福韦(1A)【II级】干扰素(2A)•HCV相关肝癌抗病毒治疗【I级】直接抗病毒药物(1A)；聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林(1B)临床生化指标1分2分3分肝性脑病无1~23~4腹水无轻度中、重度总胆红素（μmol/L）＜3434~51＞51白蛋白（g/L）＞3528~35＜28凝血酶原时间延长（秒）＜44~6＞6肝功能Child-Pugh评分：A级为5~6分；B级为7~9分；C级为10~15分手术治疗数据来源：原发性肝癌诊疗指南2020，2022CSCO指南会，东吴证券研究所 8双艾被纳入2022年指南一线一级推荐，O药二线治疗推荐等级下降肝癌流行病学肝癌标准治疗肝癌创新药市场机会关键发现1)2020版原发性肝癌诊疗指南是近年来国内肝癌诊疗产生较大变革的一次，晚期肝癌一线、二线治疗迎来诸多国际最新方案，包括“T+