创新药疾病透视系列行业研究第7期：高尿酸血症及痛风的创新药竞争格局分析

——创新药疾病透视系列行业研究第7期高尿酸血症及痛风的创新药竞争格局分析证券研究报告证券分析师：朱国广执业证书编号：S0600520070004联系邮箱：zhugg@dwzq.com.cn二零二三年五月二十三日 研究成果1、中国及全球高尿酸血症流行病学统计2、中国及全球高尿酸血症及痛风治疗现状3、中国及全球高尿酸血症及痛风药物研发现状4、中国及全球高尿酸血症及痛风药物市场空间分析25、风险提示 中国及全球高尿酸血症流行病学统计3 ➢高尿酸血症（HUA，Hyperuricemia）是由于血液中尿酸水平过高而引起的一种代谢性疾病，通常会导致痛风、尿酸肾病等疾病，且极易引起包括高血压、脂肪肝、慢性肾病和心脑血管等并发症。➢形成机制：在体液的pH条件下，尿酸以其离子型态尿酸盐形式存在。人体的尿酸盐含量由饮食摄入的嘌呤量、人体尿酸盐合成量以及尿酸盐从尿液、消化系统排出量的平衡决定。体内尿酸合成过剩和尿酸排泄障碍是高尿酸血症和痛风的发病机理，所以对体内尿酸稳态的控制是治疗高尿酸血症和痛风的关键。➢影响因素：✓原发性高尿酸血症：先天性嘌呤代谢异常，临床上称为代谢综合征，主要受遗传因素影响；✓继发性高尿酸血症：由某些系统性疾病（如白血病、慢性肾病）、服用某些药物（如呋塞米、阿司匹林）、摄入过多含糖饮料和高嘌呤食物（如肉类、海鲜）或肥胖症状从而抑制尿酸排泄或导致尿酸生成过量。➢诊断标准：无论男性还是女性，非同日２次空腹血尿酸水平超过420μmol/Ｌ。➢痛风（Gout）与嘌呤代谢紊乱及高尿酸血症直接相关，其会在关节腔等处形成尿酸盐沉积，进而引发急性关节疼痛。痛风是由单钠尿酸盐（MSU）沉积所致的晶体相关性关节病，属代谢性风湿病范畴。➢高尿酸血症和痛风是一个连续、慢性的病理过程，需要长期、甚至是终生的病情监测与管理。高尿酸血症与痛风——连续、慢性的病理过程数据来源：2021中国高尿酸及痛风趋势白皮书，痛风及高尿酸血症基层诊疗指南（实践版·2019），东吴证券研究所遗传因素（约占90%）其他疾病药物饮食肥胖阶段A高尿酸血症期（无MSU晶体沉积）阶段BMSU晶体沉积期（无痛风性关节炎发作）阶段C痛风性关节炎发作期（有MSU晶体沉积）阶段D进展期/慢性痛风性关节炎期（痛风石、骨破坏等）无症状有症状4 ➢中国高尿酸血症的总体患病率达13.3%，其中男性为18.5%，女性为8.0%，据人口普查数据计算，我国高尿酸血症患者规模达1.88-2.96亿。➢中国痛风总体发病率达1.1%，根据人口普查数据计算，我国痛风患者每年新发1552-7058万。➢痛风发病率持续上升，治疗达标率低。尿酸水平增加直接导致了痛风患病风险的上升，且痛风与生活方式密切相关，超过50%的痛风患者超重或肥胖，嘌呤、乙醇和果糖过量摄入亦会增加痛风发病风险。18-35岁的年轻高尿酸血症及痛风患者占比近60%，呈现年轻化趋势。我国高尿酸血症患者的治疗率较低，这主要是由于医生和患者均未认识到其危害性；痛风治疗率虽然较高，但由于治疗不规范，国内外整体痛风治疗的效果均不佳，中国的达标率仅10%。➢痛风患病率地域分布大致为：✓内陆地区：1%（四川，河北等）；✓沿海地区：3%（广东、山东沿海、香港、台湾等地）；✓少数民族地区：最大可达10%（中国台湾高山族、藏族等）。➢性别差异显著：男女比例约为20：1，主要由于雄激素可使细胞器的磷脂膜对尿酸盐结晶有易感性而引起细胞反应，雌激素使细胞器的磷脂膜抵抗尿酸钠结晶的沉淀，且能够促肾排尿酸。➢全球高尿酸血症和痛风的流行病学：✓欧洲及北美地区高尿酸血症患病率介于2%-18%；✓全球痛风总患病率介于0.13%-15.3%，其中，美国痛风患病率约为3.9%。据此估算，美国大约有1298万痛风患者；✓全球痛风年发病率在0.20%-0.35%之间，据此估算年新增患者人数达1600-2800万。高尿酸血症及痛风患者呈年轻化、扩展性趋势数据来源：2021中国高尿酸及痛风趋势白皮书，中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)，中国生物技术信息网，东吴证券研究所全国痛风患者地域分布5 ➢目前还没有安全性有效性俱佳的降尿酸药物治疗无症状的高尿酸血症。高尿酸血症与痛风的现有治疗手段依然有限，医患教育任重道远数据来源：Feyrouz Al-Ashkar, MD，东吴证券研究所➢急性痛风发作可以用非甾体类抗炎药(NSAID)、秋水仙碱或皮质类固醇（关节内注射或全身注射）来控制。这三种药物均适合作为急性痛风的一线治疗药物，作用是消炎镇痛。应在发病后24 小时内开始治疗。药物的选择取决于患者对这些药物的耐受性以及是否存在任何禁忌使用特定药物的合并症。阶段A+B无症状高尿酸血症阶段C阶段D进展期/慢性痛风性6➢主要治疗目标是将尿酸盐水平降低至6.8 mg/dL以下。➢目前降尿酸药物主要有三大类：✓减少尿酸盐的产生（黄嘌呤氧化酶抑制剂）：如别嘌醇、非布司他等✓增强尿酸（排尿酸剂）的尿液排泄：如苯溴马隆、丙磺舒等✓促进尿酸分解药物—尿酸酶类：如普瑞凯西、拉布立酶等（仅在国外用）。➢目前碱化尿液的药物：尿液中排出的尿酸如果过高，容易产生结石的问题，可以使用碱化尿液的药物。尿液pH值每提高0. 1的话，尿酸排泄率就提高10%。✓小苏打（碳酸氢钠）：老药，价格便宜✓枸橼酸氢钾钠：主流药物，可以溶解尿酸结石，有益于血压。通常与苯溴马隆联用。➢高尿酸血症治疗需要个体化，考虑因素包括高尿酸血症的明确可逆原因、是否伴有其他高危因素（糖尿病、高血压、肥胖等）、发作次数（两次或多次急性痛风发作）、高尿酸血症的程度和痛风石的存在。用降尿酸药治疗通常是终生的。因此，药物的安全性和患者的依从性至关重要。 中国及全球高尿酸血症及痛风治疗现状7 •秋水仙碱（尽早使用小剂量）或NSAID(足量、短疗程)•糖皮质激素：对上述药物不耐受、疗效不佳或存在禁忌•选择性COX-2抑制剂：消化道出血风险/长期使用小剂量阿司匹林•全身糖皮质激素治疗：痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状•两种抗炎镇痛药物联合治疗（小剂量秋水仙碱与NSAID或小剂量秋水仙碱与全身糖皮质激素联用）：疼痛VAS≥7分或≥2个大关节受累，或多关节炎，或一种药物疗效差•关节腔糖皮质激素治疗：发作累及1-2个大关节，抽吸关节液后治疗•IL-1或TNF-α拮抗剂：疼痛反复发作、常规药物无法控制的难治性痛风高尿酸血症及痛风的国内治疗指南数据来源中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)，东吴证券研究所降尿酸药物选择碱化尿液pH值＜6.0建议服用枸橼酸制剂、碳酸氢钠碱化尿液•碳酸氢钠适用于慢性肾功能不全合并代谢性酸中毒患者•枸橼酸盐制剂主要用于尿酸性肾结石、胱氨酸结石及低枸橼酸尿患者抗炎镇痛治疗(痛风发作)手术治疗预防痛风发作•小剂量（0.5-1mg/d）秋水仙碱，痛风患者降尿酸初期预防痛风发作；肾功能不全者根据eGFR调整用量和NSAID•小剂量NSAID（不超过常规剂量50%），不耐受秋水仙碱患者；糖皮质激素（强的松≤10mg/d）预防发作•从小剂量起始降尿酸药物治疗，缓慢加重，避免/减少痛风发作合并症用药诊断关键发现✓中国高尿酸血症与痛风诊疗指南遵循国际通用GRADE分级方法采用临床循证指南制订流程由方法学家在内的多学科专家参与制订了指南，旨在为临床医生和相关从业者对高尿酸血症与痛风的诊疗决策提供最佳依据，中国近3年尚未更新针对高尿酸血症与痛风相关的诊疗指南。✓痛风的诊断及高尿酸血症的临床分型：痛风的诊断推荐采用2015年ACR/EULCR的分类标准；提出亚临床痛风概念，无症状高尿酸血症患者，关节超声、双能CT或X射线发现尿酸钠晶体沉积和(或)痛风性骨侵蚀可作为亚临床痛风的诊断依据；建议年轻起病或有家族史的痛风患者依据24h尿尿酸排泄量和FEUA进行高尿酸血症临床分型✓高尿酸血症是一种慢性、全身性疾病，可导致多个靶器官的损伤，可能影响患者预后，与痛风、肾结石、慢性肾脏病、心脑血管疾病、糖尿病、高血压密切相关。✓高尿酸血症与痛风患者应知晓并终生关注血尿酸水平的影响因素，始终将血尿酸水平控制在理想范围。患者也应了解疾病可能出现的靶器官损害，做好定期筛查与监测，以期早发现早治疗，才能改善整体预后。✓NSAID是痛风发作期和预防发作常用药物，糖皮质激素使用须遵循个体化使用原则✓高尿酸血症与痛风患者有不同合并症时的相关药物选择应遵循临床分型。•综合考虑药物的适应证、禁忌证和高尿酸血症的分型；痛风发作缓解2-4周起始降尿酸药物治疗，药物治疗过程中出现痛风发作，不建议停用降尿酸药物•黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌醇（高尿酸血症与痛风患者一线用药）、非布司他（痛风患者一线用药）•促尿酸排泄药物：苯溴马隆（高尿酸血症与痛风患者一线用药）•重组尿酸酶抑制剂：聚乙二醇重组尿酸酶•单药足量、足疗程治疗血尿酸仍未达标的患者可考虑联合应用两种不同作用机制的降尿酸药物，不推荐尿酸氧化酶与其他降尿酸药物联用手术治疗：痛风石出现局部并发症(感染/破溃/压迫神经等)或严重影响生活质量•氯沙坦和(或) 钙通道阻滞剂：高尿酸血症与痛风患者合并高血压，不推荐噻嗪类和袢利尿剂等单独用于降压治疗•非诺贝特（合并高三酰甘油血症），阿托伐他汀钙（合并高胆固醇血症）•兼有降尿酸作用的降糖药物/不升高血尿酸的药物（合并糖尿病）➢持续达标治疗是痛风患者最佳预后的关键，并推荐痛风患者的目标血尿酸水平应<360 μmol/L。严重痛风患者，如有痛风石或痛风频繁急性发作，目标血尿酸水平应<300 μmol。➢患者血尿酸<360 μmol/L １年内痛风复发率＜14%，血尿酸＞480 μmol/L年复发率超过50%；血尿酸长期控制在＜360 μmol/L时，不仅可使尿酸盐结晶溶解，晶体数量减少、体积缩小，同时还可避免新的结晶形成高尿酸血症及痛风8 高尿酸血症及痛风的美国治疗指南关键发现✓《美国风湿病学会痛风管理指南（2020年版）》的制定遵循GRADE方法，对2012 年ACR 痛风管理指南的许多建议进行了改进加强，包括纳入患者偏好和治疗成本的考虑，美国近2年尚未更新针对高尿酸血症与痛风相关的诊疗指南。✓痛风发作即推荐开启降尿酸治疗，对于无症状高尿酸血症患者不推荐进行降尿酸治疗✓对于正在接受促尿酸排泄治疗的患者，不推荐进行碱化尿液治疗✓痛风急性发作期，强烈建议选择低剂量秋水仙碱进行治疗预后持续达标策略，血尿酸目标为< 360 μmol/L高尿酸血症及痛风初始降尿酸药物选择降尿酸药物治疗起始时机、目标、持续•痛风发作期间就开始降尿酸治疗：采取血尿酸达标治疗策略•血尿酸目标为<6 mg/dl（360 μmol/L）•低程度推荐持续（无限期）进行降尿酸药物治疗更改降尿酸药物治疗策略痛风急性期管理合并用药管理•无论痛风患者的疾病活动状态如何，有条件推荐：可行的前提下，将氢氯噻嗪改为另一种降压药，优先选择氯沙坦作为降压药。•无论痛风患者的疾病状态如何，有条件反对：停止小剂量阿司匹林（当患者因相关适应证需要接受阿司匹林治疗时）；加用或调整调脂药为非诺贝特。生活方式管理•强烈推荐持续预防性抗炎治疗持续3-6个月，如果患者仍有痛风发作，应持续对患者进行预防性抗炎治疗•别嘌醇：所有患者，包括CKD>3期的中、重度CKD患者降尿酸药物治疗的首选一线药物•别嘌醇和非布司他（优先级高于丙磺舒）：中、重度慢性肾病患者•强烈反对将普瑞凯西作为一线用药•强烈推荐别嘌醇和非布司他从低剂量起始，别嘌醇起始剂量≤100 mg/d（CKD≥3期患者的剂量要求更低）；非布司他起始剂量≤40 mg/d；建议丙磺舒起始剂量为500 mg，1-2次/d（丙磺舒低剂量起始为有条件推荐），随后逐步滴定直到尿酸达标•秋水仙碱、非甾体抗炎药、强的松、泼尼松：强烈推荐在降尿酸药物治疗的同时进行预防性抗炎治疗•强烈推荐将秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素（口服、关节内或肌内注射）作为治疗痛风急性发作一线药物，而非IL-1抑制剂或促肾上腺皮质激素。•选择秋水仙碱时强烈推荐选择低剂量，因为低剂量秋水仙碱的疗效与高剂量相似，且不良反应的风险较低•有条件推荐局部冰敷作为辅助治疗手段；