医药生物周专题：细胞疗法为自免疾病带来长期缓解

先进疗法有望在自免大赛道提升渗透率 根据弗若斯特沙利文的预计，2030年全球自免药物市场将达到1767亿美元，2023-2030年复合增速3.68%，中国2030年自免药物市场将达到199亿美元，2023-2030年复合增速27.22%。根据赛诺菲的统计，2022年美国和欧洲五国特应性皮炎/哮喘/慢阻肺/银屑病/类风湿性关节炎适应症分别有280万/170万/150万/240万/240万患者，但诸如特应性皮炎、慢阻肺疾病中，先进疗法的渗透率仅9%、0%，有较大提升空间。 传统治疗手段有便利性方面的问题 自身免疫病的传统治疗药物包括免疫抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂等。但传统药物需要持续给药，停药有复发风险；免疫抑制剂的使用需要配合糖皮质激素增加治疗的副作用。疗效更持久的治疗手段成为药物开发方向之一。 CAR-T疗法有望拓展多个自免领域的应用 CAR-T疗法优势体现在难治患者的症状缓解、不需要持续给药就能实现长时间症状缓解，并且从总治疗费用的角度或优于现有疗法的优势。2021年新英格兰杂志、2023年The Lancet Neurology先后报道了CAR-T在系统性红斑狼疮、重症肌无力的早期数据，展现在这些疾病中的潜力。已进入临床阶段的CAR-T覆盖的自免适应症还包括狼疮性肾病、干燥综合征等，CAR-T疗法有望为多个自身免疫病提供新的治疗手段。 CAR-T疗法有望提供便捷性和安全性的升级 现有CAR-T疗法的缺点包括细胞因子风暴、无法准确开关、治疗需要等待数周制备。基于使用CARmRNA、FasTCAR技术等不同企业的技术，CAR-T使用的安全性增加，制备等待时间缩短，技术成熟后有望进一步提升CAR-T的使用体验。 投资建议 自身免疫病中新靶点、新结构类型药物的更新迭代可带来新的投资机会。 由于尚无用于自身免疫病的CAR-T上市，该技术相对前沿，国内布局企业少，建议关注信达生物（与驯鹿医疗合作开发CT103A，后者多发性骨髓瘤适应症已上市，视神经脊髓炎谱系疾病适应症已进入到临床阶段，重症肌无力适应症临床试验申请通过CDE审核），以及在CAR-T或自身免疫病有布局的企业，如恒瑞医药、三生国健。 风险提示：CAR-T技术研发风险；CAR-T定价过高难以放量的风险。 1.细胞疗法有望在自免疾病中拓展 全球和中国的自身免疫病市场大。根据弗若斯特沙利文的预计，到2030年全球自免药物市场1767亿美元，2023-2030年复合增速3.68%，中国2030年自免药物市场预计达到199亿美元，2023-2030年复合增速27.22%。 图表1：全球自身免疫病市场规模 图表2：中国自身免疫病市场规模 1.1自免疾病人群基数大 自身免疫病赛道空间大，先进疗法的渗透率低。根据赛诺菲的统计，2022年美国和欧洲五国特应性皮炎/哮喘/慢阻肺/银屑病/类风湿性关节炎适应症分别有280万/170万/150万/240万/240万患者，但诸如特应性皮炎、慢阻肺疾病中，先进疗法的渗透率仅9%、0%，有较大提升空间。 图表3：自免疾病中先进疗法的渗透率低 1.2细胞疗法体现长效的优势 自身免疫疾病中，自身免疫的T细胞和B细胞群会导致疾病，控制改变的T细胞或者B细胞的功能在治疗自身免疫病中重要。传统的疗法包括免疫抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂、防止T细胞迁移至炎症处的靶向药。现有疗法可以很好缓解炎症症状，但需要数年持续给药或者终身给药；疾病缓解后停药有复发的风险，同时在使用免疫抑制剂的时候需要使用糖皮质激素来削弱炎症反应，后者有较大的副作用。 图表4：自身免疫疾病使用的传统药物 处理相关细胞（如B细胞）和自身抗体是有潜力的思路。CD20为B细胞表面的标志物，使用利妥昔单抗来去除B细胞有以下问题：1）随机对照试验中显示利妥昔单抗在系统性红斑狼疮中没有临床或统计学显著的效果，说明有潜在的规避机制，组织中的记忆B细胞未被完全清除。2）治疗导致低的血清球蛋白G水平，带来高的感染风险。3）合适抗原的选取。 图表5：靶向CD20的利妥昔单抗在自身免疫病治疗中存在的问题 CAR-T疗法在自身免疫病比如系统性红斑狼疮中的前潜在优势包括：1）深度清除B细胞的清除带来的免疫记忆重塑的机会。T细胞可以进入组织，清除组织中的记忆B细胞。2）一次治疗带来的长时间的缓解，避免持续给药。经济性方面，由于CAR-T是一次性给药，无需后续持续给药，长期来看CAR-T有经济性，例如在系统性红斑狼疮的治疗中，持续使用免疫抑制剂的年费用高达10万美元/年。尽管一次性的CAR-T疗法费用是几十万美元的量级，考虑到治疗时长和便利性，CAR-T相比传统疗法有优势。 1.3细胞疗法拓展多个自免适应症 CAR-T的临床前结果积极。临床前数据显示，包括在系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮、干燥综合症、1型糖尿病、白癜风、类风湿性关节炎等疾病中，都有相关细胞的清除以及疾病的缓解。 图表6：自身免疫疾病中依靠嵌合抗原受体疗法的临床前数据 而在临床阶段的CAR-T也有积极结果。进入临床的适应症以系统性红斑狼疮、重症肌无力居多。使用的T细胞还有调节性T细胞，使用的抗原还有自身抗原。 图表7：进入到临床阶段的细胞疗法 SLE治疗中有开发潜力 以诺华的YTB323为例，其为正在进行的开放标签、单臂、1/2期临床数据显示，经过治疗的患者，系统性红斑狼疮疾病活动度评分90天内持续下降，显示症状缓解。 图表8：YTB323降低了系统性红斑狼疮的严重程度 重症肌无力中有开发潜力 CartesianTherapeutics的产品Descartes-08是一款靶向BCMA的mRNACAR-T药物。在其1/2a期的临床试验中，Descartes-08展现出持续的、深度的重症肌无力相关的临床缓解，以及持续的自身抗体的清除。 图表9：Descartes-08显示出症状缓解 图表10：Descartes-08显示持续的自身抗体清除 外企布局应用于自免的CAR-T。基于CAR-T在自身免疫病中的潜力，诺华、阿斯利康、百时美施贵宝在应用于自身免疫病中的CAR-T均有布局，其中诺华和百时美施贵宝本身有CAR-T技术和产品，拓展CAR-T应用领域，阿斯利康则通过收购亘喜生物和与Quell合作的方式布局该领域。 图表11：阿斯利康通过收购和合作布局自免CAR-T 1.4CAR-T疗法便捷性和可控性有望提升 CAR-T疗法的缺点包括：1）无法开关，难以控制注入人体的CAR-T细胞的凋亡，2）传统技术提取患者的T细胞进行改造需要数周时间。 在“开关”的问题上，使用纳米颗粒包裹的CAR mRNA，替代现有的体外改造好的T细胞，可以使得T细胞上的抗原受体瞬时表达，后续增加的抗原受体丢失成为普通的T细胞，实现CAR-T关闭的功能，从而增加CAR-T技术的可控性。由于该治疗方式中mRNA并不复制，所以没有和DNACAR-T相关的严重毒性，该技术也不依赖于细胞的增殖，所以无需传统的化疗的预处理，安全性提升。 图表12：CAR mRNA辅助实现CAR-T的开关 部分平台减少了患者等待CAR-T治疗的时间。以亘喜生物的FasTCAR为例，根据其网页的报道，可以将传统的自体CAR-T细胞生产时间从行业的1-6周缩短至次日生产完毕，提升患者使用的便捷性。 图表13：亘喜生物技术缩短患者CAR-T等待时间 2.投资建议：关注CAR-T或自免药物有布局的企业 短期来看，由于尚无用于自身免疫病的CAR-T上市，该技术相对前沿，布局的企业相对少，且用于血液瘤的CAR-T由于定价较高，参考国内CAR-T的销量，海外开发意愿会高于国内。长期来看，我们看好自身免疫病中新靶点、新结构类型药物的更新迭代。 该技术以CAR-T为基础，并依赖对自免机理的理解，资金充足的CAR-T企业开发，或者自身免疫病企业收购CAR-T平台会是相对合理。建议关注信达生物（与驯鹿医疗合作开发CT103A，后者多发性骨髓瘤适应症已上市，视神经脊髓炎谱系疾病适应症已进入到临床阶段，重症肌无力适应症临床试验申请通过CDE审核），以及其他的CAR-T或者自身免疫病企业，如恒瑞医药、三生国健。 3.风险提示 CAR-T技术研发风险；CAR-T定价过高难以放量的风险。