全球前沿创新药专题报告（五） IBD市场或将迎来破局者

IBD市场存在极大的临床未满足需求，诊疗率提升驱动我国市场扩容：据Qualiket Research预测2030年全球市场规模预计达290亿美元。我国市场呈现结构性矛盾：UC患者数量为CD三倍但应答率不足40%，且生物制剂费用占患者总支出的50%以上，亟需疗效突破性药物。TL1A靶向药物（如图索奇拜单抗）临床缓解率较安慰剂提升25%以上，有望填补治疗缺口，而我国本土药企通过仿创结合策略（如华海生物类似药、恒瑞JAK1抑制剂）加速抢占增量市场。 治疗范式迭代加速，TL1A等创新靶点或成突围关键：多款TL1A靶向药物展现出不俗的疗效：罗氏的TL1A单抗在UC适应症的临床缓解率达到26.7%、内镜缓解率达到38.2%；默沙东的图索奇拜单抗在UC适应症的临床缓解率相较于安慰剂组提高25%、内镜缓解率提高超30%，在CD适应症的临床缓解率接近50%，疗效表现优于JAK抑制剂和IL-23单抗。 本土药企从跟随到并跑，聚焦临床价值兑现：国内IBD研发管线覆盖生物类似药、小分子抑制剂及干细胞疗法三大方向，恒瑞艾玛昔替尼（UC缓解率24.4%）、信达IL-23单抗等通过差异化设计构建竞争壁垒。随着医保谈判向临床获益倾斜，具备显著疗效优势（如TH-SC01瘘管闭合能力）或机制突破性（TL1A靶点）的品种将优先获得支付支持，推动本土企业从成本竞争转向价值竞争，逐步参与全球创新分工。 风险提示：市场竞争加剧、支付政策不确定性、临床研发不确定性。 1IBD疾病简介 1.1IBD是高复发率的难治慢性炎症 炎症性肠病（IBD）是一类慢性进行性疾病，其特征是肠道严重炎症和粘膜破坏，伴随着持续的腹痛、腹泻、体重减轻等症状。除此之外，IBD患者发生结直肠癌的风险显著增加，大约20%的IBD患者在发病10年内发生结直肠癌，风险是正常人群的1.4~3.0倍。 IBD由两大类疾病组成，分别是溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。UC的病变部位主要为结肠，炎症和病变主要在肠道表面的黏膜层，往往伴有血便；CD则病变部位广泛，累及整个消化道，从口腔到肛门交替出现病变肠段和正常肠段，且病变可深入整个肠壁，可能形成穿孔、瘘管和深溃疡。 图1.两类炎症性肠病的炎症区域 IBD可影响身体其他部位，并发症发生率较高，如关节痛，关节炎，口腔复发性溃疡，多发性结节性红斑，强直性脊柱炎，硬化性胆管炎，坏疽性脓皮病，银屑病，甚至会累及眼睛出现巩膜外层炎，前葡萄膜炎等。 图2.IBD的常见并发症 IBD的另一大特征是难治患者比例高。急性重度溃疡性结肠炎和医学难治性UC的保守治疗的缓解率不理想，高达30%的患者对保守治疗无效，需要结肠切除术，并且可能存在术后不良反应。因此临床迫切需要更有效的保守治疗药物，或者辅助术后病情控制的药物，减少疾病进展。 1.2IBD发病因素和干预机制 IBD的病因是多因素的，主要涉及环境、致病菌感染、遗传易感性和免疫异常，其中受损的肠上皮屏障和感染被认为是一个关键的致病因素。肠上皮细胞受损后，肠腔和粘膜免疫系统直接与外界环境接触，有害细菌更易侵入。炎症浸润肠上皮屏障后，Th 1/Th 17应答，产生各种促炎性细胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL- 6、IL-12和IL-23），并且调节性T细胞的活性受损，无法进行正常的免疫反应。 图3.IBD的病理机制 遗传因素是次要因素，携带遗传易感基因的人群具有更大的患病风险。对于克罗恩病，已确定包括NOD2等在内的260个具有风险的易感基因。这些基因参与调控自噬和内质网应激等生理活动，触发先天免疫系统的反应失调。 图4.IBD发病的风险因素 目前对IBD的干预目标是控制炎症、减轻症状病补充体液和营养素，思路包括对免疫功能的调控、抑制炎症和对通路中关键分子。免疫调节剂（硫唑嘌呤等）通过抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖或活化降低免疫反应；抗炎药物（氨基水杨酸盐、皮质类固醇和抗体制剂等）则调控细胞因子水平，从而抑制炎症细胞的招募、活化和炎症介质的释放；小分子制剂（JAK抑制剂）等通过对关键受体或酶的调节影响致病机制关键通路。 图5.IBD疗法的作用机制 1.3IBD在我国：发病率快速提升 IBD是在过去150年里才出现的相对较新的疾病。近几十年来，IBD病例激增。 根据IMS数据库显示，早在2004年，美国已有超过100万居民罹患炎症性肠病（IBD），而欧洲则有超过250万居民患病，且该病的发病率一直在持续上升。IBD患者大多在早期被诊断，UC最常发生于青壮年期，我国发病高峰年龄为20-49岁。 克罗恩病CD常发生于青年期，我国发病高峰年龄为18-35岁，男性略多于女性。 西方国家和新兴工业化国家报告的IBD发病率差异巨大。一方面可能存在遗传学和环境暴露的差异，另一方面与流行病学监测的检出率关系密切。由于轻度IBD未受到患者的普遍重视，在我国存在较大未统计人群，因此我国的IBD发病率可能被低估。 图6.IBD的流行病学发展阶段 目前我国的IBD流行病学发展阶段处于萌芽期，但是患者人数增速较快，加上工业化程度的提高和人民生活饮食方式转变，我国IBD发病率或将进入加速期。在2013年至2016年的短短三年内，我国IBD的标准化事件率（ASIR)增加了约两倍。根据北京协和医院的统计测算，预计在2035年新发病例将超过4万人。 2IBD目前已获批疗法 2.1目前IBD的用药策略 目前还未出现能治愈IBD的药物，当前的治疗目标是控制炎症、促进黏膜愈合、缓解腹痛等症状。对轻度IBD患者可通过升阶治疗控制病情进展，对中度IBD患者可采用加速升阶的方式治疗。从低阶到高阶的药物类型分别是5-ASA、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂。对于病情较重的患者，可能需要较早使用到生物制剂。 图7.我国IBD临床治疗策略 2.2IBD治疗药物市场规模 由于IBD难治患者比例高，大部分患者需要使用生物制剂进行升阶治疗。在病情进展2-5年后，IBD患者需要支付的生物制品费用可达到医护总费用的一半（图 9）。根据Qualiket Research预测，2030年全球市场规模预计增至289.6亿美元。 当前CD占据IBD生物制剂市场主导地位，当前市场总规模占比达86%左右（62亿美元），主要源于其更高的生物制剂使用需求。我国市场呈现独特格局——UC患者数据约为CD的三倍，但现有疗法应答率不足40%，存在更大治疗缺口。若能在UC领域开发出疗效突破性药物可能打开增量空间，但需注意该适应症已有超20款在研药物进入Ⅱ/Ⅲ期临床，未来市场竞争将更为激烈。如何通过差异化临床价值破局，成为本土药企布局UC治疗领域的关键命题。 图8.IBD患者医护费用拆分 2.3IBD生物制剂竞争格局 目前IBD市场销售额前三的生物制剂是英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）和维得利珠单抗（vedolizumab）。强生公司的英夫利西单抗早在1998年获FDA批准用于治疗克罗恩病（CD），在先发优势下，英夫利西单抗至今仍在IBD生物制品市场销售额上位列前三。阿达木单抗也凭借较早的上市时机积累广泛真实世界证据，成为目前市场份额最大的IBD生物制剂活性成分（图10）。 图9.2020年美国UC生物制剂市场份额 根据2023年药智统计数据，IBD领域头部厂家包括艾伯维、强生和武田：1）强生凭借着英夫利西单抗和乌司奴单抗成为总销售额最高的药企，其中乌司奴单抗凭借着优秀的疗效、较长的给药间隔和价格优势，市场份额强势攀升；2）艾伯维的药王HUMIRA兼容广泛的患者特殊群体，占据最大的销售额，高达144亿美元，但现已失去市场独占期，接棒产品乌帕替尼和利生奇珠单抗销售额分别达到39亿和77亿美元；3）武田的维得利珠单专用于UC和CD，销售额持续增长。 表1.获批IBD适应症的生物制品销售额商品名活性成分靶点 2.4IBD领域依然存在未满足需求 目前针对IBD适应症获批上市生物制剂中，TNFα抑制剂竞争过热，有一半以上以TNFα为靶点（图11）。以TNFα为靶点的代表性药物HUMIRA（阿达木单抗）也是目前销售额最高的生物制剂。阿达木单抗（TNFα抑制剂）的治疗效益主要体现在CD的治疗（临床缓解率相较安慰剂组提高24%），对于UC治疗起效较慢且临床缓解率相较安慰剂组提高10%左右。 图10.截止2025年2月全球IBD靶点研发情况 JAK抑制剂如乌帕替尼和IL-12/23抑制剂如利生奇珠单抗的临床表现更好，更有可能在未来几年成为中流砥柱。乌帕替尼对于UC临床缓解率相较于安慰剂组提高超20%；利生奇珠单抗对于CD临床缓解率较安慰剂组提高约20%。 然而JAK抑制剂和IL-12/23抑制剂也存在局限性：1）JAK抑制剂具有口服和非免疫原性优势，但存在增加带状疱疹感染、血栓和淋巴瘤的风险，托法替尼因此收到FDA黑框警告。2）IL-12/23抑制剂存在一定免疫原性，部分患者会出现耐药。综上，IBD药物在治疗效果和安全性方面仍然存在较大的未满足需求。 表2.IBD获批药物临床疗效药品 3IBD在研疗法格局 3.1IBD在研靶点 目前IBD赛道的在研药物针对JAK、IL-23等自免领域验证靶点和TL1A这一全新机制靶点展开角逐：TNFα靶点药物的疗效已不占优势，TNFα单一靶点开发的药物管线已经淡出；JAK、IL-12/23和整合素α4β7是在研药物的主要靶点，JAK抑制剂、IL-12/23抗体和整合素α4β7抑制剂药物的销售额仍在上升期，强生的口服IL-23药物Icotrokinra在UC适应症的二期临床读出积极数据，有望改写口服药物市场格局。 表3.全球IBD适应症部分在研管线 TL1A作为TNF超家族的一员成为近年来IBD领域异军突起的新靶点，靶向TL1A药物在IBD领域展现出不俗的疗效：罗氏的TL1A单抗在UC适应症的临床缓解率达到35%、内镜缓解率接近12%；默沙东的图索奇拜单抗在UC适应症的临床缓解率相较于安慰剂组提高25%、内镜缓解率相较于安慰剂组提高超30%，在CD适应症的临床缓解率接近50%，疗效表现优于JAK抑制剂和IL-23单抗。 表4.TL1A靶点在研药物临床进展药物 此外，多靶点药物作为自免领域的新趋势在IBD也有体现：辉瑞靶向JAK和TYK双靶点的布瑞昔替尼处于临床Ⅱ期，TL1A+IL-12双靶点管线处于临床Ⅰ期阶段； 强生和赛诺菲各自有靶向TNFα+IL-23的双靶点药物管线，都处于临床Ⅱ期。 新兴小众靶点也接连出现，包括TNFSF8、TNFRSF4、TGFBR1、MAP3K8、RIPK1、TREM1等，乃至粪便移植和干细胞疗法等，但均暂处于早期临床阶段，仍需验证其治疗潜力。 3.2靶向TL1A：图索奇拜单抗II期数据亮眼 图索奇拜单抗在临床缓解率上的改善效果优异，在内窥镜改善、组织学改善等次要终点也显示出显著疗效（无论患者是否先前已接受过先进治疗）。图索奇拜单抗和PF-06480605作为两个进展最快的TL1A靶向药物，有望成为TL1A靶点第一批获批上市的药物。 二期临床患者基线情况： 被诊断为中度至重度活动性疾病的成年人（≥18岁）改良Mayo评分6.8-7.1 前线治疗线数：中位数为2 大约一半的患者以前接受过先进疗法 图11.图索奇拜单抗Ph2患者基线 安全性数据： 不良反应比例为41%（N=46），与安慰剂组无显著差异超过5%的不良事件：Covid-19和溃疡性结肠炎恶化 感染：感染发生率与安慰剂组类似，在图索奇拜单抗组中未观察到严重感染。 图12.图索奇拜单抗Ph2安全性数据 有效性数据（第12周）： 临床缓解率：26% vs 1%内窥镜改善：37% vs 6%临床应答率：66% vs 22% 亚组分析：与安慰剂相比，图索奇拜单抗对接受糖皮质激素和免疫抑制剂的患者组有一致的益处，对既往接受过先进治疗的患者临床缓解的治疗差异似乎略低于既往未接触过的患者（22% vs 28%） 图13.图索奇拜单