Lixte Biotechnology Holdings Inc美股招股说明书(2025-04-11版)

招股说明书 467,393 股普通股 434,784 股普通股，根据尚未行使的2025年认股权证可发行 32,609 股普通股，根据2025年配售代理认股权证可发行 LIXTE BIOTECHNOLOGY HOLDINGS, INC. 普通股 依照本说明书，本文中指定的出售股票股东正在以转让方式提供本公司合股股票，共计467,393股，每股面值0.0001美元，在行使某些普通股票认股权（以下称为“2025认股权证”和“2025配售代理商认股权证”时发行）。我们根据2025年2月11日（以下称为“购买协议”）与出售股票股东的证券购买协议，以豁免私募方式进行2025认股权证的发行（以下简称“私募配售”）。我们将不接收出售股票股东的普通股票销售所得款项。然而，在我们收到2025认股权证或2025配售代理商认股权证对应的总行使价款之前，我们均将不获得该款项。 出售股票的股东可以通过多种不同方式以不同的价格出售或以其他方式处置本招股说明书中涵盖的普通股。我们在标题为“分配计划”的部分提供了更多关于出售股票的股东如何出售或以其他方式处置本招股说明书中涵盖的普通股的信息。本招股说明书中涵盖的普通股的销售折扣、让利、佣金和类似的销售费用将由出售股票的股东承担。我们将支付与向证券交易委员会注册普通股相关的所有费用（但不是折扣、让利、佣金和类似的销售费用）。 您应该在投资我们的普通股票之前，仔细阅读本招股说明书以及我们引用的文件。 我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，股票代码为“LIXT”。截至2025年4月2日，我们普通股的最后报告交易价格为每股1.22美元。 投资普通股存在风险。请仔细阅读名为“风险说明”的部分。“风险因素”从本说明书第13页开始或根据引用合并。 证券交易委员会和任何州证券委员会均未批准或反对这些证券，也未确定这份招股说明书是否真实或完整。对此相反的任何表述均为刑事犯罪。 本招股说明书日期为2025年4月11日。 关于本招股说明书 您应仅依赖本招股说明书中包含或由其引用的信息，以及任何免费写作的招股说明书中的信息。我们并未授权，且出售股票的股东也未授权任何人提供与本招股说明书中所含信息不同的信息。我们的证券销售仅限于允许提供和销售证券的司法管辖区。本招股说明书中的信息仅以本招股说明书日期为准，且我们引用的信息仅以被引用文件的日期为准，不论本招股说明书或我们证券销售的交付时间如何。 我们和出售股份的股东都没有做任何事情，这允许在美国以外的任何需要为此目的采取行动的司法管辖区进行此次发行、持有或分发本招股说明书，除了在美国。在美国以外的获得本招股说明书的人必须了解并与美国以外的证券发行和本招股说明书分发相关的任何限制相符合。 我们拥有或拥有权利使用与我们业务运营相关的商标或贸易名称，包括我们的公司名称、标志和网站名称。此外，我们拥有或拥有版权、商业秘密和其他专有权利，以保护我们产品的内容。本招股说明书还可能包含其他公司的商标、服务标志和贸易名称，这些名称属于各自所有者。本招股说明书中对我们或第三方的商标、服务标志、贸易名称或产品的使用或展示，并不旨在、也不应被视为与我们之间有任何关系，或是对我们的认可或赞助。仅为了方便起见，本招股说明书中提到的某些版权、贸易名称和商标未标明©、®和[未提供符号]。商标（Trademark）符号，但我们将根据适用法律，竭尽全力主张我们对其版权、商号和商标的权利。所有其他商标均为各自所有者的财产。 招股说明书摘要 以下摘要重点介绍了在此招股说明书中含有或根据参考 elsewhere incorporated的信息，但并未包含您在做出投资决策时应当考虑的所有信息。在投资我们普通股之前，您应当仔细阅读此全部招股说明书，包括我们的合并财务报表和相关的附注及在此并纳入的其它文件，以及 关于此处“风险因素”标题下的信息以及参照此说明书包含的其他文件的类似标题下（包括在此日期之后提交的文件），在本说明书及其他相关文件中纳入或引用的部分，本说明书中一些声明构成了前瞻性声明，这些声明涉及风险和不确定性。请参阅“关于前瞻性声明之谨慎性提示”。由于某些因素，包括在“风险因素”及其他相关章节中讨论的因素，我们的实际结果可能与这类前瞻性声明中所预期的不符。在本说明书中，除非另有说明或根据上下文需要，对“Lixte”、“公司”、“我们”、“我们”、“我们”或类似的指代词的提及是指Lixte Biotechnology Holdings, Inc. 公司概述 我们是一家处于临床阶段的生物制药公司，专注于为癌症药物开发识别新靶点，以及开发和商业化癌症疗法。我们的产品管线主要集中于蛋白磷酸酶2A的抑制剂，这些抑制剂用于增强细胞毒性药物、辐射、免疫检查点阻断剂和其他癌症疗法。我们相信，蛋白磷酸酶抑制剂在广泛类型的癌症中具有显著的疗效潜力。我们正在专注于一种特定蛋白磷酸酶抑制剂的临床开发，被称为LB-100，该抑制剂已被证明具有临床抗癌活性。 我们认为，LB-100影响癌细胞生长的机制与目前批准用于临床应用的癌症药物不同。LB-100目前正在卵巢透明细胞癌、转移性微小卫星稳定（MSS）结肠癌和晚期软组织肉瘤的临床试验中进行测试。LB-100在多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和小脑胶质瘤等神经组织癌症的动物模型中表现出抗癌症活性。LB-100在黑色素瘤、乳腺癌和肉瘤的动物模型中也已显示出增强常用抗癌药物有效性的作用。这些抗癌药物抗癌活性的增强发生在LB-100剂量下，不会在动物中显著增加毒性。因此，有人希望，当与针对许多肿瘤类型的标准抗癌治疗方案结合时，LB-100将改善治疗效果。 随着化合物通过FDA批准流程，它变得越来越有价值，但需要在每个阶段投入额外的投资。由于LB-100在临床试验阶段已记录其潜在的有效性，我们已经分配资源以扩大其专利组合的广度和深度。我们的方法是以最少的运营成本，尽可能高效和经济地将化合物推进，并在达到某些里程碑时筹集资金以支持每个阶段。我们的长期目标是与在癌症领域拥有主要项目的制药公司建立一个或多个战略合作伙伴关系或许可协议。 我们的活动面临重大风险和不确定性，包括需要额外资本。我们尚未开始任何创收业务，没有来自运营的现金流，依赖于股票为基础的补偿支付大量员工和顾问薪酬，并且依赖于定期获得股权资本以满足其运营需求。 业务描述 大多数癌症患者接受化疗或免疫治疗或两者同时治疗。这些疗法通常效果有限，并且存在高度未满足的医疗需求，以提高其效果。在许多临床试验模型中，我们已经证明LB-100可以增强化疗和免疫治疗的效果。 LB-100，一种强大的PP2A小分子抑制剂，是由我们设计和开发的。大量的临床前研究表明，LB-100可以增强大多数，如果不是所有损害DNA的抗肿瘤药物的效果。 LB-100在联用细胞毒性药物时并不会导致细胞毒性增加。这种协同作用包括LB-100短暂中断数个DNA损伤修复途径，并增加细胞分裂速率。在美国，LB-100具有FDA的试验性新药地位；在欧洲联盟，获得了试验性医药产品档案批准。 在其初步的1期临床试验中，单独每日给予LB-100，连续3天，未出现毒性作用，除了血清肌酐出现短暂的升高，这被认为是由肾小管中PP2A的抑制引起的。在1期临床试验中，最大耐受剂量（“MTD”）为每日2.33mg/m²，每3周连续3天。在25名接受过重度治疗且疾病可测量的晚期实体瘤患者中，3名患者疾病稳定持续了2个周期，3名患者疾病稳定持续了4个周期，3名患者疾病稳定持续了6个周期。一位胰腺癌患者经过12个周期的治疗后，持续了534天，表现出部分缓解。 低剂量LB-100已被证明可以通过影响肿瘤部位和免疫T细胞部位的多种机制来增强免疫检查点阻断（“ICI”）。LB-100增加CD8+T细胞浸润和CD8+Treg比率，CD8+T细胞增殖，并诱导细胞因子产生微卫星不稳定性、新抗原生产和免疫反应性，将免疫学上的“冷”癌转化为“热”癌。 卵巢透明细胞癌患者中，那些在PPP2R1A基因（编码PP2A支架成分的基因）中存在失活突变的患者，在接受免疫检查点抑制剂治疗后，最近被发现其生存期比那些癌症中没有该突变的患者的生存期明显更长。对接受免疫检查点抑制剂或化疗的多种癌症患者进行的回顾性研究表明，肿瘤中存在PPP2R1A突变的ICI治疗患者的生存期也显著更长。 基于卵巢透明细胞癌的观察，我们已启动一项临床试验，在该疾病中结合LB-100与一种阻断PD-1的单克隆抗体，PD-1是一种存在于T细胞上的蛋白质（NCT06065462）。 鉴于这些临床前和临床观察，LB-100可能是一种增强免疫疗法反应的通用方法。 该系列LB-100的研究始于2006年，当时根据与国家卫生研究院神经疾病和中风研究所（NINDS）签订的合作研究与开发协议（“CRADA”），协议签署日期为2006年3月22日。该协议随后通过一系列修正案得以延长，直至2013年4月1日终止。 我们已设计和开发了LB-200系列，该系列包括组蛋白脱乙酰化酶抑制剂（HDACi）。LB-200尚未进入临床阶段，并需要额外的资金来支持进一步的开发。因此，鉴于我们专注于以下更详细描述的LB-100及其类似物在癌症治疗中的临床开发，我们决定在此阶段不积极追求我们LB-200系列化合物的临床前开发。 临床试验协议 西班牙肉瘤集团合作协议 自2019年7月31日起，我们与西班牙肉瘤组（Grupo Español de Investigación en Sarcomas或“GEIS”），西班牙马德里，签署了一项关于研究者发起的临床试验的合作协议，以执行一项名为“LB-100联合阿霉素与单用阿霉素相比在晚期软组织肉瘤一线治疗的随机I/II期临床试验”。这项临床试验的目的是获得有关LB-100与阿霉素联合使用在软组织肉瘤中疗效和安全性方面的信息。阿霉素是全球用于晚期软组织肉瘤（ASTS）初始治疗的全球标准。单用阿霉素一直是ASTS一线治疗的主要手段，超过40年来，添加细胞毒药物或以其他细胞毒药物替代阿霉素，对生存率的提高改善甚微。在动物模型中，LB-100持续增强阿霉素的抗肿瘤活性，而不会出现毒性增加的明显迹象。 GEIS在西班牙和欧洲拥有一个 referral centers 的网络，这些中心在 ASTS（软组织肉瘤）领域的研究中拥有令人印象深刻的成功记录，能够高效地开展创新性研究。我们同意向GEIS提供LB-100，用于本临床试验的实施，并提供临床试验的资金。目标是将在两到四年的时间内将约150至170名患者纳入此临床试验。该研究的第1期部分始于2023年6月30日结束的季度，以确定多柔比星和LB-100联合使用的推荐剂量。鉴于晚期肉瘤是一种非常侵袭性的疾病，该研究第2期部分的方案假设多柔比星组的中位无进展生存期（PFS，即无疾病进展或因任何原因死亡）为4.5个月，而多柔比星加LB-100组的替代中位PFS为7.5个月，以证明通过添加LB-100可以显著降低进展或死亡的风险。当达到最终分析所需的102个事件中的约50%时，计划进行主要终点的中期分析。 2022年10月13日，我们宣布西班牙药品和健康产品管理局（Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios或“AEMPS”）已批准LB-100（我们的主要临床试验化合物）加多西柔比星与单独使用多西柔比星相比的1b/随机2期研究，这是全球治疗晚期软组织肉瘤（ASTS）的初始全球标准。因此，该临床试验在截至2023年6月30日的季度开始，预计将在2026年12月31日前完成并编制报告。2023年4月，GEIS完成了在马德里Jiménez Díaz大学医院进行的临床试验的首个现场启动访问。将有至多170名受试者被纳入临床试验。截至2024年9月30日的季度，完成了1b阶段方案招募阶段。我们预计将在截至2025年12月31日的季度内获得关于毒性及初步疗效的数据。 鉴于对LB-100与免疫疗法在卵巢透明细