Lixte 生物技术控股有限公司美国招股说明书（2025年4月11日版本）

利克斯生物科技控股有限公司 普通股 根据本说明书，此处所列的售股股东正在以转售为基础提供467,393股本公司普通股，每股面值0.0001美元，可在行使某些普通股认股权证（下称“2025认股权证”和“2025承销代理认股权证”，详细定义见下文）时发行。我们在2025年2月11日（下称“购买协议”）与售股股东签订的证券购买协议（下称“私募”）下发行了2025认股权证。我们不会收到售股股东出售普通股所得的任何收益。然而，当以现金支付的方式行使2025认股权证或2025承销代理认股权证时，我们将收到相应的总行权价格。 出售股票的股东可以通过多种方式以不同价格出售或以其他方式处置本招股说明书中涵盖的普通股票。我们在“分配计划”部分提供了更多关于出售股票的股东如何出售或以其他方式处置本招股说明书中涵盖的普通股票的信息。本招股说明书中涵盖的普通股票的出售折扣、让利、佣金和其他类似销售费用将由出售股票的股东承担。我们将支付与向证券交易委员会注册普通股票相关的所有费用（折扣、让利、佣金和其他类似销售费用除外）。 您在投资我们普通股之前，应仔细阅读此说明书，以及我们所引用的文件。 我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，股票代码为“LIXT”。截至2025年4月2日，我们普通股的最新交易价格为每股1.22美元。 投资普通股存在风险。请仔细阅读标题为的部分。“风险因素”从本说明书第13页开始或经引用纳入。 既证券交易委员会也未有任何州证券委员会批准或否决这些证券，也未确定此招股说明书是否真实或完整。任何与此相反的表述均为刑事犯罪。 该招股说明书的日期为2025年4月11日。 关于本招股说明书 您应仅依赖本招股说明书所包含或引用的信息，以及任何自由写作的招股说明书中的信息。我们并未授权任何人提供与招股说明书所含信息不同的信息，出售股票的股东也没有这样做。我们的证券销售仅限于允许提供和销售证券的司法管辖区。本招股说明书中的信息仅以本招股说明书日期为准，任何我们通过引用纳入的信息仅以被引用文件日期为准，无论本招股说明书或我们证券销售的交付时间如何。 我们和出售股份的股东都没有做过任何需要在美国以外的任何司法管辖区采取行动才能允许此次发行、拥有或分发本招股说明书的事情，除了在美国。在美国以外获得此招股说明书的人员必须了解并遵守与美国证券发行及本招股说明书分发有关的任何限制。 我们拥有或有权使用与业务运营相关的商标或商号，包括我们的公司名称、标志和网站名称。此外，我们拥有或有权使用版权、商业秘密和其他专有权利，以保护我们产品的内容。本招股说明书还可能包含其他公司的商标、服务标志和商号，它们属于各自所有者。本招股说明书中使用或展示第三方商标、服务标志、商号或产品，并不意味着与我们存在关系，也不应被视为对我们的认可或赞助。仅为了方便起见，本招股说明书中提到的部分版权、商号和商标列如下。商标（注：\"TM\"是商标的英文缩写，通常表示某个品牌或标志是注册商标） 没有他们的版权符号、注册商标符号及其他符号，但我们将依据适用法律最大限度地维护我们对自己著作权的权利、商标权和商号权。所有其他商标均属各自所有者所有。 招股说明书摘要 以下摘要强调了本招股说明书中包含或引用的其他信息，但不包含您在做出投资决策时应考虑的所有信息。在投资我们的普通股之前，您应仔细阅读本招股说明书全文，包括我们的合并财务报表和相关注释以及本说明书中引用的其他文件，以及“风险因素”部分以及其他与本说明书引用的文件中类似标题的部分，包括在此日期之后提交的文件。本招股说明书中的一些陈述构成前瞻性陈述，涉及风险和不确定性。请参阅“关于前瞻性陈述的注意事项”。由于某些因素，包括在“风险因素”和其他部分中讨论的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果有重大差异。在本招股说明书中，除非另有说明或上下文有其他要求，否则对“Lixte”、“公司”、“我们”、“我们”、“我们的”或类似表述的引用均指Lixte生物技术控股有限公司。 公司概览 我们是一家处于临床试验阶段的生物制药公司，专注于识别癌症药物开发的新靶点，以及开发和商业化癌症疗法。我们的产品管线主要专注于蛋白质磷酸酶2A的抑制剂，这些抑制剂用于增强细胞毒性药物、辐射、免疫检查点阻断剂和其他癌症疗法。我们相信，蛋白质磷酸酶抑制剂对广泛类型的癌症具有显著的疗效潜力。我们正专注于一种特定蛋白质磷酸酶抑制剂（LB-100）的临床开发，该抑制剂已被证明具有临床抗癌活性。 我们相信，LB-100影响癌细胞生长的机制与目前批准用于临床使用的抗癌药物不同。LB-100目前正在卵巢透明细胞癌、转移性微卫星稳定（MSS）结直肠癌和晚期软组织肉瘤的临床试验中进行测试。LB-100已在多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤等神经组织癌的动物模型中显示出抗癌活性。LB-100还被证明可以增强在黑色素瘤、乳腺癌和肉瘤动物模型中常用的抗癌药物的有效性。这些抗癌药物的抗癌活性增强发生在LB-100剂量下，不会显著增加动物的毒性。因此，人们希望当与针对多种肿瘤类型的标准抗癌方案联合使用时，LB-100将提高治疗效果。 随着化合物通过FDA审批流程，它变得日益宝贵，但每个阶段的成本也在增加。鉴于LB-100在临床试验层面的潜在有效性已被记录，我们已经分配资源来扩大其专利组合的广度和深度。我们的做法是以最低的管理费用运作，尽可能地高效、低成本推进化合物，并在达到某些里程碑时筹集资金来支持这些阶段。我们的长期目标是与在癌症领域拥有主要项目的制药公司建立一到多个战略合作伙伴关系或许可协议。 我们的活动面临重大风险和不确定性，包括需要额外资本。我们尚未开始产生收入的经营活动，运营现金流尚未为正，依赖基于股票的补偿支付相当部分的员工和顾问薪酬，且依赖定期获得股权资本来满足其运营需求。 业务描述 大多数癌症患者接受化疗、免疫治疗或两者兼有的治疗。这些疗法通常效果有限，且存在很高的未满足的医疗需求来增强其效果。在许多临床前模型中，我们已经证明LB-100可以增强化疗和免疫治疗的效果。 LB-100，一种PP2A强效小分子抑制剂，由我们设计开发。众多临床前研究证实，LB-100可增强大多数甚至所有损伤DNA的抗肿瘤药物。LB-100与细胞毒性药物合用时，不会增加细胞毒性。这种协同作用涉及LB-100暂时中断多个DNA损伤修复途径，并增加细胞分裂率。LB-100在美国拥有FDA新药研究状态，在欧洲联盟拥有药物研究产品档案批准。 在初始的1期临床试验中，LB-100单独每日服用3天，未出现毒性，除了血肌酐出现短暂升高，认为是由于肾小管中PP2A抑制所致。在1期临床试验中，最大耐受剂量（“MTD”）为每3周每日2.33mg/m2，连续服用3天。在25名接受过重度治疗且病情可测量的晚期实体瘤患者中，3名患者病情稳定了2个周期，3名患者病情稳定了4个周期，3名患者病情稳定了6个周期。一名胰腺癌患者经过12个周期的治疗后，持续534天，出现了部分缓解。 低剂量的LB-100已显示出通过影响肿瘤部位和免疫T细胞部位的多种机制来增强免疫检查点抑制（ICI）。LB-100增加CD8+T细胞的浸润和CD8- Treg比率，CD8+T细胞的增殖，以及细胞因子产生引发微卫星不稳定性、新抗原的产生和免疫反应性，将免疫学上“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。 卵巢透明细胞癌患者中，发现存在PPP2R1A基因（编码PP2A支架蛋白成分）失活突变，并接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，其存活时间明显长于未发生突变的患者。对使用免疫检查点抑制剂或化疗治疗的多种癌症患者进行的回顾性分析显示，具有PPP2R1A突变的患者，接受免疫检查点抑制剂治疗后的存活时间更长。 根据卵巢透明细胞癌的观察，我们已启动一项临床试验，将LB-100与一种阻断PD-1的单克隆抗体相结合，PD-1是一种存在于T细胞上的 鉴于这些临床前和临床试验观察，LB-100可能是一种提高免疫疗法反应的通用方法。 对LB-100系列的研究始于2006年，根据2006年3月22日签署的与国家神经疾病和卒中研究所（NINDS）或美国国立卫生研究院（NIH）的合作研究开发协议（“CRADA”），该协议随后通过一系列修订得以延长，直至2013年4月1日终止。 我们也设计了LB-200系列，该系列包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）。LB-200尚未进入临床试验阶段，需要额外资金来支持进一步的开发。因此，鉴于我们专注于如以下更详细描述的LB-100及其类似物在癌症治疗中的临床试验，我们决定在此阶段不积极推动我们LB-200系列化合物的临床前开发。 临床试验协议 西班牙肉瘤组合作协议 自2019年7月31日起，我们与西班牙肉瘤研究组（Grupo Español de Investigación en Sarcomas或“GEIS”），西班牙马德里，签订了关于一项由研究者发起的临床试验的合作协议，以实施名为“LB-100联合阿霉素与单用阿霉素在晚期软组织肉瘤一线治疗中的随机I/II期临床试验”的研究。该临床试验的目的是获取关于LB-100联合阿霉素在软组织肉瘤中的疗效和安全性信息。阿霉素是全球晚期软组织肉瘤（ASTS）的初始治疗方案。单用阿霉素已作为ASTS一线治疗方案超过40年，而通过添加或替代其他细胞毒药物对阿霉素的加入或替代并未显著改善生存率。在动物模型中，LB-100能持续增强阿霉素的抗肿瘤活性，同时毒性增加不明显。 GEIS在欧洲各地，包括西班牙，拥有一个在ASTS领域创新研究中表现卓越的 referral centers 网络。我们同意为GEIS提供LB-100药品，用于这项临床试验，并提供临床试验的经费。目标是在未来两至四年内，将约150至170名患者纳入本项临床试验。该研究第一阶段于2023年6月30日结束季度开始，旨在确定多柔比星和LB-100联合用药的推荐剂量。由于间皮瘤是一种高度侵袭性的疾病，研究第二阶段的设计假设多柔比星组的无疾病进展生存期（PFS，无疾病进展或死于任何原因）的中位数为4.5个月，而在多柔比星联合LB-100组的替代中位PFS为7.5个月，以证明通过添加LB-100显著降低了进展或死亡的相对风险。在达到最终分析所必需的102起事件中的约50%时，计划对主要终点进行中期分析。 2022年10月13日，我们宣布西班牙药品和健康产品管理局（Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios或“AEMPS”）已批准进行LB-100（我们的主要临床化合物）加阿霉素与单独阿霉素相比的1b/随机2期研究，这是全球治疗晚期软组织肉瘤（ASTS）的初始治疗标准。因此，这项临床试验在截至2023年6月30日的季度开始，预计将在2026年12月31日之前完成，并准备报告。2023年4月，GEIS完成了在Jiménez Díaz大学医院（马德里）进行临床试验的第一站启动访问。将有至170个专利进入临床试验。截至2024年9月30日的季度，完成了协议1b部分的招募阶段。我们预计将在2025年12月31日结束的季度从这部分临床试验中获得毒性和初步效力的数据。 鉴于关注LB-100与免疫疗法在卵巢透明细胞癌和结直肠癌的结合，以及资金资源的可用性，我们于2025年3月11日生效，签署了《合作协议》第1次修订案，该修订案使我们从支持《合作协议》中提到的约309.5万美元的临床试验随机二期阶段的财务义务中解放出来。因此，这个临床试验的第二期部分是否将继续进行尚不确定。 临床研究支持协议——关于小细胞肺癌 我们与希望之城国家医疗中心签订了临床研究支持协议，以进行LB-100联合FDA批准的标准治疗方案治疗未经治疗的多阶段晚期小细胞肺癌的1b期临床试验。该临床试验于2021年3月9日启动。然而，由于患者招募不足，公司已向希望之城国家医疗中心通知了我们的终止临床研究支持协议的意向，该协议自2024年7月8日起生效。 2023年9月20日