医药生物-医药生物行业全球前沿创新专题报告(六)：ActR通路阻断的临床应用之增肌

投资评级:看好(维持) 最近12月市场表现 医药生物 沪深300 上证指数 19% 12% 4% -3% -11% -19% 分析师张文录 SAC证书编号：S0160517100001 zhangwenlu@ctsec.com 分析师华挺 SAC证书编号：S0160523010002 huating@ctsec.com 分析师赵千 SAC证书编号：S0160524020001 zhaoqian@ctsec.com 相关报告 1.《联用治疗成为降脂趋势，新型药物崛起》2025-03-30 2.《脑机接口行业动态梳理》2025-03-28 3.《创新医药双周报》2025-03-25 证券研究报告 ActR通路阻断的临床应用之增肌 核心观点 阻断ActR信号通路可以有效促进肌肉增长：转化生长因子β（TGFβ）超家族中的ActivinA、Myostatin（GDF8）、GDF11被发现通过激活素受体通路对肌肉、血液和骨骼起到重要的调节作用。以目前研究相对成熟的Myostatin为例，Myostatin与激活素受体（ActR）结合后激活Smad2/3信号通路，抑制肌肉细胞的增殖与分化。因此，阻断激活素受体（ActR）通路被临床用于治疗肌肉萎缩相关疾病（如SMA等遗传性神经肌肉疾病或因癌症、减肥导致的肌肉流失）。 ActR通路阻断八仙过海，陆续迎来数据读出：主流通路阻断策略包括：1）I型受体抑制剂（AKT抑制剂主要集中在肿瘤领域）；2）II型受体抗体（以单抗为主，阻断ActRIIA/B的受体结合域），代表药物为Bimagrumab（礼来）LAE102（来凯医药）；3）配体陷阱，代表药物为Sotatercept（MSD/AcceleronPharma）、Luspatercept（Acceleron）；4）配体选择性抑制剂（与Myostatin等特定配体结合，阻断其与相应受体的结合），代表药物为Trevogrumab （Regeneron）、Taldefgrobep(BIOHAVEN)、Garetosmab（Regeneron）、Apitegromab（ScholarRock）、GYM329（Roche）等。 增肌治疗需求较大，市场空间广阔：遗传性神经肌肉疾病患者（如SMADMD等）、老龄人群和减重人群均存在较大增肌治疗需求。SMA患者接受SMN靶向治疗后仍会因肌无力而逐渐丧失功能，SMN靶向治疗+肌肉靶向治疗是未来治疗趋势；目前全球获批SMA药物均为SMN靶向治疗，合计销售额大约45亿美元左右，暂无肌肉靶向治疗获批，存在较大临床未满足需求。除了SMA、DMD等基因相关疾病导致的肌肉萎缩，衰老和减肥等也都会带来肌肉流失、肌力衰弱，会带来全因死亡风险的显著提升；尤其是近年来GLP-1RA类药物的广泛使用，目前的GLP-1RA疗法会带来使用者约25-40%肌肉流失，因此老龄人群和减重人群也存在较大的增肌治疗需求。 投资建议：建议关注国内布局相关资产的公司，如来凯医药-B（2105）、宜明昂科（1541）等。 风险提示：临床数据不及预期风险，临床研发进度不及预期风险，监管审批不及预期风险。 数据来源：wind数据，财通证券研究所 请阅读最后一页的重要声明！ 内容目录 1激活素受体通路（ActRPathway）4 1.1通路作用机制4 1.2通路阻断策略5 1.3关键配体之一：Myostatin6 2ActR通路阻断的临床应用：脊髓性肌萎缩症（SMA）7 2.1脊髓性肌萎缩症（SMA）7 2.2SMA获批疗法局限性8 2.3SMA临床未满足需求9 3ActR通路阻断的临床应用：体重管理10 4靶向ActRII通路药物11 4.1Apitegromab(ScholarRock)11 4.1.1SMA适应症11 4.1.2体重管理适应症13 4.2Taldefgrobep(BIOHAVEN)14 4.3GYM329(ROCHE)18 4.4Trevogrumab(REGENERON)19 4.5Bimagrumab(EliLilly)21 4.6LAE102（来凯医药）24 5风险提示24 图表目录 图1.激活素受体通路激活机制5 图2.靶向latentMyostatin有望减轻药物毒性问题6 图3.Myostatin的生物合成7 图4.SMA的临床分型8 图5.SMA存在肌肉萎缩针对性治疗需求10 图6.SMA现有治疗方案市场空间大约45亿美元10 图7.肌肉保留对于健康减重具有重要意义11 图8.ApitegromabPh3达到主要终点12 图9.ApitegromabPh3所有亚组均显示Apitegromab获益优于安慰剂组12 图10.ApitegromabPh3HFMSE取得显著优势12 图11.ApitegromabPh3中HFMSE>3分比例显著高于安慰剂组12 图12.ApitegromabPh3安全性数据显示安全耐受13 图13.ApitegromabPh3试验设计13 图14.ApitegromabPh3患者基线13 图15.Ph2临床计划14 图16.SRK-439临床前数据显示具有肌肉保护作用14 图17.Taldefgrobep作用机制15 图18.Taldefgrobep、Apitegromab和GYM329的作用机制示意图15 图19.TaldefgrobepPh2主要终点未达到统计学差异16 图20.Taldefgrobepph1数据显出具有肌肉质量增长效应17 图21.GYM329作用机制和给药方式18 图22.GYM329临床前数据显示出具有更优的肌肉质量增长效应18 图23.Trevogrumabph2试验设计19 图24.联合疗法可以显著改善减重结构21 图25.Bimagrumabph2临床设计22 图26.Bimagrumabph2数据显示可以显著提升肌肉质量22 图27.Bimagrumabph2安全性数据23 图28.Bimagrumab目前正在开展2项临床试验23 图29.来凯医药管线布局24 1激活素受体通路（ActRPathway） 1.1通路作用机制 转化生长因子β（TGFβ）超家族包含三十多个成员；其中许多在胚胎发育和出生后的生长过程中至关重要。其中ActivinA、Myostatin（GDF8）、GDF11被发现通过激活素受体通路对肌肉、血液和骨骼起到调节作用。 以其中一个配体Myostatin为例，激活素受体通路的激活机制可以简述为以下过程： 1）Myostatin（GDF8）与激活素受体复合物结合（II型受体捕获配体、进而吸引 I型受体靠近并与配体结合、受体复合物以紧密构型完成组装）； 2）受体复合物的空间邻近性使得II型受体得以磷酸化激活I型受体； 3）I型受体磷酸化Smad2/Smad3复合物，并招募Smad4组分；下调AKT的表达，并在下游去磷酸化FOXO； 4）Smad复合物和FOXO进入细胞核后，作为转录因子，激活参与肌肉萎缩的下游基因的表达，如MuRF1和Atrogin1； 5）通过泛素化作用加速肌肉蛋白的分解，导致肌肉萎缩。 激活素受体复合物包括两个I型受体和两个II型受体，与经典TGFβ信号通路类似，I型受体负责信号转导，但自身无法单独结合配体；II型受体捕获胞外配体，进而激活I型受体。其中： 1）I型受体：有七种不同的I型受体（ALK1～7），它们对不同的配体有不同的偏好性：ALK4被认为是ActivinA的主要I型受体，而ALK7主要是ActivinB和ActivinAB的I型受体；ALK4和ALK5均介导肌Myostatin和GDF11的信号传导。 2）II型受体：有五种不同的II型受体，包括转化生长因子β受体II型（TβRII）、骨形态发生蛋白受体II型（BMPRII）、抗缪勒管激素受体II型（AMHR）、激活素受体IIA型（ActRIIA）和激活素受体IIB型（ActRIIB）。 Activin和GDF11的主要II型受体功能由ActRIIA和ActRIIB共同承担，每个受体对配体的亲和力大致相同；ActRIIB对Myostatin的亲和力显著强于ActRIIA，因此Myostatin的主要II型受体是ActRIIA。 此外，Myostatin还通过下调GLUT1/GLUT4参与葡萄糖代谢，临床试验证明抑制 Myostatin具有减少脂肪堆积、改善葡萄糖代谢的作用。 图1.激活素受体通路激活机制 数据来源：Inhibitionofmyostatinandrelatedsignalingpathwaysforthetreatmentofmuscleatrophyinmotorneurondiseases,Elena,etal.，财通证券研究所 1.2通路阻断策略 1）I型受体抑制剂 以小分子为主，通过占据ALK激酶的腺苷三磷酸结合位点，从而阻断其对Smad2/3 的磷酸化。ALK抑制剂的研究主要集中在恶性肿瘤领域，本文不做重点阐述。 2）II型受体抗体 以单抗为主，阻断ActRIIA/B的受体结合域。 代表药物：Bimagrumab（礼来）是一种针对ActRIIA和ActRIIB的单抗，可以同时靶向这两种受体；LAE102（来凯医药）是ActRIIA高选择性单抗、LAE103是ActRIIB高选择性单抗、LAE123是ActRIIA/IIB双靶点抑制剂。 3）配体陷阱（诱饵受体） 诱饵受体是一种重组蛋白，通过ActRIIA/B的配体结合域与Fc段融合，实现对相应配体的捕获，从而阻断配体与相应受体的结合。 代表药物：Sotatercept（MSD/AcceleronPharma）是一种ActRIIA-Fc分子，获批用于治疗肺动脉高压；Luspatercept（Acceleron）是一种ActRIIB(modified)-Fc分子，获批用于治疗输β-地中海贫血和低风险骨髓增生异常综合征；经修饰后的Luspatercept仅保留对GDF11的亲和力，而不与Activin等其他配体结合。 4）配体选择性抑制剂 与特定配体（如Myostatin）结合，阻断其与相应受体的结合。 代表药物：Trevogrumab（regeneron）和Taldefgrobep(BIOHAVEN)是Myostatin特异性抑制剂；Garetosmab（regeneron）是ActivinA特异性抑制剂；Apitegromab （ScholarRock）和GYM329（roche）则通过靶向latentMyostatin实现对Myostatin 的特异性抑制，从而避免因错误结合同源TGFβ家族成员导致的药物毒性问题。 图2.靶向latentMyostatin有望减轻药物毒性问题 数据来源：ScholarRock官网，财通证券研究所 1.3关键配体之一：Myostatin Myostatin是激活素受体通路中研究相对更为成熟的一个主要配体，主要由骨骼肌肌细胞分泌，并通过激活素受体负向调控骨骼肌生长。Myostatin由MSTN基因编码，其氨基酸序列在进化中高度保守。人类和动物的MSTN基因发生工程改造或自然突变时，会导致肌肉质量增加，肌纤维数量和尺寸更大，而细胞增殖并未增加。 Myostatin以无活性的前体形式分泌，其含有一个阻止成熟Myostatin肽结合的前域（蓝色部分）。Myostatin前体转化为活性形式的过程： 1.Myostatin前体被furin蛋白酶切割，成为latentMyostatin。latentMyostatin因前域（N末端）与Myostatin（C末端）之间非共价结合而保持无活性。 2.latentMyostatin被BMP-1/TLD、TLL-1、TLL-2二次切割。 图3.Myostatin的生物合成 数据来源：Inhibitionofmyostatinandrelatedsignalingpathwaysforthetreatmentofmus