创新药“出海”CMC指南

前言 中国创新药已于2020年进入“出海”爆发期，本土药企与海外药企的跨境交易已在五年内实现增长300%"。同时，本土企业的自主创新成功也纷纷在近两年集中落地。2023年被誉为中国药企“出海”元年，据统计，2023年国内共发生了近70笔创新药“出海”交易，已披露交易总金额超350亿美元。对比往年数据，2023年国产创新药“出海”迎来空前大爆发。根据康橙投资数据，2022年，中国创新药“出海”交晶发生了44起，披落的交易金额约275.50亿美元。而从分子类型来看，2023年达成“出海”合作的中国新药中，小分子药物和ADC产品数量占比接近60%。除此之外，抗体和CAR-T细胞疗法领域的“出海”战绩同样罐眼，数量占比分别为24%和9%。 中国的生物技术和制药行业近年来增长迅速，但国内市场规模有限，这促使众多企业选择拓展海外市场，接触更多的患者群体、多样化的监管框架，以及更多的人才、技术和资源，使公司能够多元化收入来源，增加盈利能力。此外，进军海外市场有助于中国生物技术公司减轻仅依赖国内市场所带来的市场风险。通过扩大客户群，“出海”可以帮助减少对单一市场的依赖，降低监管变化、市场波动和地续政治不确定性相关的风险，还有一些企业为了确保更稳定可靠的供应链，且获得不同监管环境经验的机会，以提高产品的获批机会，从而做出企业“出海”的决策。 对于中国生物技术公司及药企来说，进军海外市场不仅可以提升自身综合实力和产品获批机会，还能够加大对国际投资者和融资来源的吸引力，为其进一步的研发、加速临床试验和扩大生产能力提供必要的资源。但“出海”并非易事，而是一场时间和质量的竞赛，在药效相差无几的前提下，全球首个上市的药物能争得64%的市场占有率，申办方如果从立项初期开始为出海记后续商业化做准备，才能更顺利地为整个项目进行全球布局。 本合集将从工艺开发与生产角度关注新药开发到上市的各个环节痛点，分享独特观点与前沿技术，从策略到实施细则均有通盖，希望能对您的“出海”之旅有所帮助。 使用指南 本篇报告内合生物创新药从开发到上市的各环节痛点，并配有拓展内容供您了解学习。其中不同颜色的指示框代表不同的资料类型，欢迎您深入从不同角度学习了解创新药开发与生产CMC注意事项： *您可互动点击以下导图互动图标，直达您关注的关键工艺节点。 临床前研究阶段CMC开发策略 加速制剂开发 在制剂处方开发方面，建议基于平台工艺经验，根据单抗，双抗，Fc融合蛋白，IgM，Fab，酶或重组蛋白制定相适应的制剂开发。在处方前研究中要先确定最优pH、降解路径和稳定性指示方法，通过短期稳定性研究以预测研究最终制剂可允许的长期、加速和严格的储存条件。 临床前研究是药物开发的第一阶段，无论新药项目是否涉及全球化布局，新药研发者都需在该阶段确定CMC策略、药代动力学(PK)、安全性药理、毒理研究和制剂开发策略路。 临床前各个实验的步骤不是严格按照上述这个顺序展开，而是一个相互包容、相互协调的关系，所以更需要申办方提前规划与协调，为后续研究做好基础。 同时，制剂的快速开发也离不开高效的分析方法的支持，采用创新的多属性方法(Multi-Attribute Method，MAM)结合质谱技术，可以改进关键质量属性的鉴别和定量，快速支持工艺开发的分析和产品放行，同时显著提高产品表征的效率。 加速细胞株开发 在以抗体药为代表的生物药CMC研发中，其工程细胞株的开发是整个临床前阶段最为关键也是研发周期较长的环节，因此对于其流程的优化将是决定临床前研发效率的重要环节。建议申办方此时可采用靶向整合技术，将目标表达载体定点整合至细胞中，通过在高活性的转录热点定点整合低拷考贝数的目标基因。 此外，在产品的生命周期中应该采用与阶段相适应的分析方法开发方式，临床前阶价段建议采用平台化分析方法，初步的方法优化，ICH参数确认及活性测试方法开发，进行初步的专属性和灵教度等关键验证，使用毒理批样品以确认产品放行方法。 点击观看相关讲座，了解面向全球市场的生热原液开发与技术转移战略如何加速IND申摄 提示：在细临标开发阶段，采用高通量的系统和平台可紫助申办方更快够选到最优表现克择， 点击观看相美讲摩，学习如可通过电新技术和快维珠和胞培养开发 与之举行的会议、所作的会议记录以及对其所作的承诺。通过提供“核心文档"，之后向其他管辖区申报时就能重复利用CMC模块，最大限度减少返工，同时如快申报资料的编制。 IND申报阶段CMC开发策略 当新药分子通过了临床前试验后，需要向药监部门提交新药临床研究申请(IND)，以便可以将新药应用于人体试验，而首次人体试验申请是药物分子监管生命周期的起点，从此开始共享药物分子CMC信息。申办方在前期充分利用监管机构的科学建议和专业知识完普首次人体试验申请，能够更好地扫除进入临床试验的障碍，并为后续开发阶段的商业化建立支持性框架。 点击下轻相关白皮书，学习生物康波的开发中的CMC策路 其次，要全面评估主要相关管辑区CMC要求的差距及其对申请的影响，例如比较原料（特别是辅料）的药典标准。但是这并不意味者在一期开发时就要弥补所有差距，而是要确定那些差距最可能影响药物进入新管辖区的进度。如果到上市申清阶段才发现这些差距，很有可能造成重曼工作，甚至聚响整个项目进度。 对众多具有治疗潜力的分子药物进行筛选时，申办方还需要确定邮些分子药视最适合用于新药百次人体临床试验，这无疑地是一项挑战。 无论生物创新企业是只有1个候选药物，还是有100个候选药物，其目标都相当明确：快速推动分子药物进人新药首次人体临床试验。 建立完善的FIH资料 树立全球观念 方事开头难，如何为分子药购进入临床试验和商业化上市开一个好头是至关重要的。 在首次人体试验阶段，申办方通常向单一曾辖区的监管机构提交申请即可。但是面对日趋激烈的市场竞争环境以及全球性药物布局的需要，尤其是目标为全球市场的申办方，建议在早期就做两手准备，思考未来进入更多国家和监管管辖区的可能性, 申办方如果尽早为药品注册通用技求文件（CTD)起草信息丰富、适应不同阶段需求的药学（CMC)资料，有利于首次人体临床试验（FIH)的文书工作有序进行，避免影响临床试验的整体进度。 对于目标多个币场的创新药申办方采说，建议在早期采用多地区策略，与多学科团队共同决策临床实验项目以及上市申请涉及的地区，并且确定开展临床试鉴材料生产和商业化生产的工厂，同时还需要充分利用与目标市场法规监管机构的沟通机会，建立史完善的全球CMC策路。 首次人体试验IND/CTA申报是监管机构对研究药物的化学和生产信息的首次全面审查，该申报资料是最先提交的产品和工艺知识文件。蛋然此时对产品的知识可能还是很有限的，但有意识地如强对产品关键质量属性(CQA)的认识是很有必要的，这有利于在整个产品生命周期中做出决策并解决问题。关键质量属性反膜了工艺开发、生产控割、质量标准制定和可比性研究等客方面的信息。总之，早期的CMC资科撰写需要拆住机会在前期收集可靠数据，以备后期使用。 首先，CMC申报资料的编写方式要尽可能中立，不偏向任何一个管辖区。即避免提及策个监管机构或案个国家的监管指南还要避免在质量模块的正文中提及与某个监管机构之间的沟通， 为了加速早期阶段制剂的选择，建议采用设计简单稳定的无菌注射制剂的策略，为药物的整个生命周期奠定坚实的 FIH资料擦写重点 首先要确定目标产品特征（TPP）以及适用于其每个开发阶段的必备要求，以确保制剂开发与临床试验目标一致。同时应了解不同剂量的使用，并展示毒性和药代动力学(PK)的充分数据，从而确定是否可以进行人体试验。其次，申办方或生产商应收集和考虑所有现有的药物开发数据，包括处方前开发筛选数据，以及其他已经完成的研究所提供的产品开发数据。在进行首次人体试验（FIH）研充之前，需要完成两大类工艺开发和研充工作： *临床前处方研究：临床前工作之一使是念验证研究，包括在实验室进行的处方开发和分析工作。一旦确定了稳定的处方，工艺开发随即开始。 工艺开发：其目的是确保制剂在配液、过滤和无菌蒲装的过程中保持足够的稳健性。必须制定与开发阶段相适应的分析方法，同时还应考虑临床贴标签与分发方案。 点击阅读开展新药首次人体临床试验（FIH）：决定小型生物制药公司成购的关健 加速早期制剂选择 点击下整相关白皮书，学习如问利用无菌制剂策略缩短FIH国 早期阶段的决策和方向会为后期临床试验和商业化的开展奠定基础，而且处方开发过程中所生成的数据往往会形成许多透用于临床生产的参数。但从头设计一个复杂制剂会相应地增如各种挑战和困难，进而拖慢后期的上市进程；而如果急于求成，则容易导致数床试验过程中收集的数据不完备，反而阻碍药物上市进程。 加速抗体蛋白类制剂的处方筛选 为克服不稳定性，有经验的申办方通常会考虑将蛋白制剂制成固体形式，以获得可接受的药物有效期的产品。而制备固体蛋自药物最常用的方法就是制备成冻干制剂，这样可以有效提高稳定性，方便保存、运输，降低成本和潜在病人使用风险， 提示：为了缩短药物开发周期，并使用开发成本最低的方景，西林瓶是无菌注射药物进行FIH研究的首选组件，一般来说，西林瓶很客易买到，而且它比注射器、药面或其他非玻璃组件更加便言 抗体类蛋白制剂的处方开发的一般策略是从影响产品质量权重最大的因患开始，即pH。因为很多蛋白类分子在pH很小的范围内稳定，PH变化会导致蛋白分子结构变化和降解。冻干制剂中需要特殊考虑的是，在冻融和升华过程中，选择的缓冲体系和强度是吾能为蛋白尺寸提供稳定PH和环境。除此之外，还要考虑蛋白类药物在后期大规模生产中，可能会经历比小试更强的过浓缩效应、更长时间的界面效应等压力。因此，此时也需要足够的前期处方开发和工艺模拟数据去支持工艺的稳健性分析。 冻干制剂处方的开发不是泓立的，需要结合冻干工艺综合考虑。图1为冻干制剂开发的典型流程，通过前期处方开发工作选择个或者几个处方进行初步冻干的尝试，观察冻干曲线、测试产品质量，最终使用锁定的处方在确定的冻干工艺中进行验证。 试验和确定给药剂量方案提供依据。申办方需要合理评估临床I-II期的生产需求，并且确定药物剂量与产品质量。 面对于目标海外市场的申报方来说，该阶中还需注意工厂和生产工艺的选择，有助于后续推进产品在海外目标市场的上市。 *采用前瞻性思维 随着产品从首次人体试验研究进入到临床开发阶段，CMC和CMC申报资料将发生重大变化。这些变化可能包括：为适应规模更大的临床试验研究以及满定商业化生产而鼓大工艺、为获得史多工艺和产品知识而优化工艺、为完善惠者解决方案而史改处方和剂型、在新的法规管辖区开展临床研究。而且每个开发项目遇到的变化都不尽相同，所以需要制定前瞻性方法为后期的商业化生产打下基础。 前瞻性思维不等于提前进行所有变更或提的采职所有风险缓解措施。但这种思维的确有助于权衡“当下”与“今后”、确定CMC研究和投入的优先级以及制定分阶段规划。所以建议申办方在临床早期阶段就患考未来的生产能力，例如从设备和控制的角度评估放大早期生产工艺的难易程度，这样能够有效避免为适应工艺放大而在开发项目后期进行变更或产生代价高昂的延迟。 击下轻程报资料有的M智科能写把 解邦完的F 点击下载相关白皮书，了解构建完善CMC申报的五点路 临床研究阶段CMC开发策略 ·明确制剂选择与剂量 临床试验申请阶段的研究是药物生产工艺和临床开发的基石，根据IQVIA的报告调查，在此期间的CMC研发周期为11-18月不等。而临床阶段的CMC工艺则需进一步的优化、放大和验证，其研发周期通常更需要配合临床推进的速度，时间为3-10年不等。由于临床研究阶段所需时间的不确定性，其CMC策略更需要提前计划完善，以免导致项目推退上市。 在早期临床试验中，产品往往不受其最初形态的约束，并且可以在目期临床试验阶段基至目期临床试验阶段改变药物形态。所以要在临床试验阶段明确制剂的避择，并确定转化剂型的合适时间点。 在多数情况下，药品抵达临床试验地点的最快