中国创新药“出海”进入爆发期，2023年交易数量近70笔，总金额超350亿美元，小分子药物和ADC产品数量占比接近60%，抗体和CAR-T细胞疗法领域表现同样亮眼。中国生物技术和制药行业增长迅速，但国内市场规模有限，促使企业拓展海外市场，以接触更多患者群体、多样化监管框架，以及获取更多人才、技术和资源，实现多元化收入来源，降低市场风险。进军海外市场有助于提升企业综合实力和产品获批机会，并吸引国际投资者和融资，为其研发、临床试验和扩大生产提供资源。
“出海”并非易事，需要时间和质量的竞赛，全球首个上市的药物能争得64%的市场占有率。申办方若从立项初期开始为“出海”做准备，才能更顺利地进行全球布局。
本报告从工艺开发与生产角度关注新药开发到上市的各个环节痛点，分享独特观点与前沿技术，从策略到实施细则均有覆盖，希望能对创新药“出海”有所帮助。
临床前研究阶段CMC开发策略
建议基于平台工艺经验，根据分子类型制定CMC策略，包括药代动力学、安全性药理、毒理研究和制剂开发。制剂开发需确定最优pH、降解路径和稳定性指示方法，采用创新的多属性方法（MAM）结合质谱加速细胞株开发技术，快速支持工艺开发和产品放行。临床前阶段建议采用平台化分析方法，初步的方法优化，使用毒理批样品以确认产品放行方法。
IND申报阶段CMC开发策略
提供“核心文档”，向药监部门提交IND申请，以便将新药应用于人体试验。申办方需充分利用监管机构的科学建议和专业知识完善首次人体试验申请，并全面评估主要相关管辖区CMC要求的差距及其对申请的影响。建立完善的FIH资料，树立全球观念，为未来进入更多国家和监管辖区做准备。IND/CTA申报是监管机构对研究药物的化学和生产信息的首次全面审查，需关注产品关键质量属性（CQA）。
临床研究阶段CMC开发策略
随着产品进入临床开发阶段，CMC和CMC申报资料将发生重大变化，包括工艺放大、优化、处方和剂型改变等。申办方需制定前瞻性方法为后期商业化生产打下基础，考虑未来的生产能力，评估放大早期生产工艺的难易程度。
临床I~II期生产CMC注意事项
1期临床试验主要观测人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案和安全剂量提供依据。II期临床试验在真正病人身上进行，需采用高效的生产方式，如制备单一浓度和灌装量的制剂，并采取药瓶部分漏装策略。针对给药剂量递增的1期临床试验，目标是为验证给药剂量范围提供依据。
临床试验工艺优化
抗体蛋白类药物的冻干工艺是制剂研究最广泛的方法之一。构建支原体阴性细胞株的冻干工艺循环十分重要，有助于成功的技术转移和放大。建议在充分评估后对放大的工艺进行可行性研究，采用灵活的生产方式，如利用产线共享的方式，实现可重复、可扩展的产能扩大。
商业化规模生产阶段CMC开发策略
分析方法验证十分主要，确保其在生物药生产和纯化过程中精确监控药品质量属性和工艺杂质。在方法验证之前，必须要证明分析方法具有稳健性，并进行全面的风险评估。工艺表征与工艺验证是生物药生产过程中的关键步骤，通过实验和统计学分析全面评估生产工艺，确认可以控制的工艺参数和范围，以保证产品的质量、安全性和有效性。
特定市场的新药上市考量
欧盟需考虑质量授权人（QP），注意MAA申请表，表内需要包括所有生产、包装和监测的工艺，确保每个批次的生产和检验，具体工厂，并且还需要包括GMP的要求。美国需要单独递交英国的上市许可申请，英国与欧盟之间没有关税同盟，药品注册申请时，需提供原辅料登记号和原辅料使用接收书。对于在欧盟登记的药品，要由药品注册申请人一并提供原辅料研究材料。韩国需要证明活性成分含量和给药途径的合理性，EMA需验证批次，在递交中国上市NMPA许可之前，必须完成验证批次的工作。
写在最后
药物开发过程往往曲折且艰巨，“走出去”是中国药企的发展策略。创新药出海是一个系统的工程，需要建立立足全球的人才体系、研发、生产及营销体系。初创企业可借助专业的第三方机构（CRO、CDMO、CSO等）快速切入海外市场。
