2024年全球视野下的创新药CMC策略报告-以北美市场药物开发流程为例

全球视野下的创新药CMC策略—以北美市场药物开发流程为例 2024年7月11日 科学服务领域的世界领导者 1专有和机密信息|pharmaservices@thermofisher.com|2024年7月11日 内容 1创新药“出海”趋势 2制定全球CMC策略的主要难点 3药物开发流程与全球CMC策略 4不同国家地区的上市监管要点 2专有和机密信息|pharmaservices@thermofisher.com|2024年7月11日 扬帆“出海”大势所趋 药物“出海”对申办方的优势 接触更多的患者群体 与国际监管趋势和要求接轨 吸引更多的人才、技术和资源 增大产品获批机会 减少对单一市场的依赖 降低监管变化、市场波动和地缘政治等不确定性因素 中国“出海”新药数量与交易额 数据来源：医药魔方 3专有和机密信息|pharmaservices@thermofisher.com|2024年7月11日 制定全球CMC策略的主要难点 •如何向多个目标市场推出药品 •如何建立合理和稳健的生产工艺 •如何满足不同地区的法规监管要求 •如何确保稳定的全球供应链 30+年丰富的 cGMP生产经验 全球cGMP工厂 覆盖 从供应策略到执行 完善的临床支持 4专有和机密信息|pharmaservices@thermofisher.com|2024年7月11日 向多个目标市场推出药品 多地区策略 •多学科团队共同决策临床试验项目以及上市申请(MA)涉及的地区 •确定开展临床试验材料(CTM)生产 和商业化生产的工厂 •绘制临床和商业化供应路线图 建立全球愿景 •与各个监管部门确认特定的CMC策略 •对于加速途径，研究使CMC要求与加速临床计划相符的可能性，例如修改稳定性和验证包 •与监管部门一起研究如何利用承诺来满 足加速途径要求 充分利用与监管部门会面的机会 5专有和机密信息|pharmaservices@thermofisher.com|2024年7月11日 向多个目标市场推出药品 第1年 临床前 第2年 第3年 IND 美国I期临床试验 第4年 美国II期临床试验 第5年 EOP2 第6年 美国III期临床试验 第7年 BLA 多地区策略示例 IND 欧盟Ia期/IIb期临床试验 EOP2 欧盟II期/III期临床试验 BLA IND 中国Ia期/2b期临床试验 EOP2 中国II期/III期临床试验 BLA 临床前工艺开发和I期CTM 工艺优化和放大 商业化规模的 GMP批次 工艺性能确认批 生产和工艺验证 稳定性研究和BLA 活动 工艺表征 准备好供应II期 /III期CTM 在美国/欧盟/中国开展CMC活动，实现全球临床和商业化供应 有两项法规指出，药物获批上市后，允许在中国市场上销售工艺性能确认或工艺验证批次的产品。这两项法规是2020年1月通过的《药品生产监督管理办法》和2022 年5月发布的《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》。我们认为该条例最终确定后，工艺性能确认批次产品的销售问题会得到澄清。 •《药品生产监督管理办法》第五十二条，通过相应上市前的药品生产质量管理规范符合性检查的商业规模批次，在取得药品注册证书后，符合产品放行要求的可以上市销售。药品上市许可持有人应当重点加强上述批次药品的生产销售、风险管理等措施。 •《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》第六十条【注册前规模批药品上市销售】质量标准、生产工艺与注册证书一致的商业规模批次药品， 其生产过程符合药品生产质量管理规范的，在取得药品注册证书后，符合产品放行要求的，可以上市销售；药品上市许可持有人应当对其加强生产销售管理和风险管理 考虑到生物制品的复杂结构和中国主管部门的监管能力，无论是生物制品许可申请(BLA)还是新药临床试验申请(IND)，在中国当前的环境下，“在美国（欧盟）进行原 液工艺性能确认，在中国进行制剂工艺性能确认”尚不可行。此外，即使原液和制剂的生产厂都在中国，也很难将原液和制剂的生产厂分开。业内鲜有这样的案例。 6专有和机密信息|pharmaservices@thermofisher.com|2024年7月11日 建立合理和稳健的生产工艺：以QbD为核心的产品生命周期管理 持续增进对产品/工艺的理解 产品认知工艺认知 先验知识 •药品注册管理办法（2020年1月22日国家市场监督管理总局第27号令）第三十四条申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒 体外 试验 动物 试验 临床 试验 需要过程控制和/或考虑的质量保证措施 关键程度较高 理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后，提出药品上市许可申请，按照申报资料要求提交相关研究资料。 •目前中国的工艺验证未包含工艺设计阶段，“工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认。”（《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录《确认与验证》） 安全性和有效性 目标产品 质量概况 最终 物料控制 控制策略 质量属性 QA 工艺开发和工艺表征 关键质量属性CQA 关键程度评估 持续工艺确认(CPV) 工艺验证 控制策略草案 设计 空间 检测 （中间控制检验/中间过程控制、放行、表征、稳定性） 过程控制 关键程度较低 无需过程控制和/或考虑的质量保证措施 关键质量属性评估 关键工艺参数和关键物料属性评估 控制策略评估 7专有和机密信息|pharmaservices@thermofisher.com|2024年7月11日 质量风险管理 改编自《单抗：生物工艺开发案例研究》（A-Mab:aCaseStudyinBioprocessDevelopment） 制定全球CMC法规监管策略 环节 IND BLA IND BLA 批次和核查要求 •1~3批，批次代表性 •基于临床风险的注册检验 •3批商业化生产规模工艺验证批•注册检验•注册核查动态1批 •一批毒理批一批GMP批，批次代表性 •药品上市前完成3批商业化生产规模工艺验证批•PAI检查 生产工艺和过程控制 •不要求采用经验证的工艺进行临床样品生产 •工艺残留纳入质控•中间品稳定性初步研 究 •完成工艺表征和 工艺验证 •工艺残留评估和 质控 •中间品稳定性理化特性和微生物属性研究 •不要求采用经验证的工艺进行临床样品生产•对工艺残留进行风险评估•中间品稳定性 初步研究 •完成工艺表征和工艺 验证 •工艺残留评估和质控•商业化规模中间品稳定性理化特性和微生物属性研究 变更控制 •临床期间开展适当的可比性研究 •关键性临床前完 成重大变更 •临床期间开展适 当的可比性研究 •关键性临床前完成重大变更 8专有和机密信息|pharmaservices@thermofisher.com|2024年7月11日 制定全球CMC法规监管策略 申报资料 环节 FDA EMA MHRA TGA NMPA CMC数据提交流程/格式 基于I期临床试验信息和IND不断修正，并提交年度报告无论是模块2还是模块3 每个临床试验阶段都要更新临床试验用药申报资料(IMPD)格式 CMC信息以CTN形式备案，或由TGA审查 每项临床试验均需提交新的临床试验申请(CTA)并提交年度报告（2020.7.1CDE将药学研究年度报告与DSUR合并，不再单独提交） 批检验在欧盟和MRA国家进行 已退出MRA和集中审评，不认可欧盟批检验 9专有和机密信息|pharmaservices@thermofisher.com|2024年7月11日 药物开发流程和全球CMC策略 专有和机密信息|pharmaservices@thermofisher.com|2024年7月11日 药物开发流程 3~6年 临床试验申请提交 6~7年 新药申请提交 F 审理 0.5~2年无限期 临床前研究 临床试验 DAFDA审理上市后 11Proprietary&Confidential|authoremail@thermofisher.com|5-August-2020 专有和机密信息|pharmaservices@thermofisher.com|2024年7月11日 工艺开工艺发开发 工工艺优艺化优化 工艺放大/技术转工移艺表征和工工艺表艺征验和证工艺验证 I、II期临床试验 药物cGMP生产 商业化规模cGMP生产 III期临床试验 药物cGMP生产 实验室制备中试生产 临床前研究阶段CMC策略 加速细胞株开发加速制剂开发 •IgG表达量3-5g/L •从转染到最优克隆筛选仅需4~5个月 •使用无动物源（AOF）且化学成分确定（CD）培养基进行cGMP细胞建库 •无需特许权使用费 赛默飞解决方案 申办方目标 •高产量 •时间短 •文件准备齐全，能够便捷地使用法规沟通热线 •许可证成本低（low licensingcosts） 确定最优pH、降解路径和稳定性指示方法，通过短期稳定性研究已预测最终制剂可允许的长期、加速和严格的储存条件 采用创新的多属性方法（Multi-AttributeMethod,MAM）结合质谱技术，快速支持工艺开发的分析和产品放行 采用平台化分析方法，初步的方法优化，ICH参数确认及活性测试方法开发，进行初步的专属性和灵敏度等关键验证 12专有和机密信息|pharmaservices@thermofisher.com|2024年7月11日 IND申报阶段CMC策略 树立全球观念 建立完善的FIH资料 加速早期制剂选择 加速处方筛选 早期采用多地区策略 充分利用与目标市场法规监管机构的沟通机会 CMC申报资料的编写尽可能 中立，不偏向任何一个辖区 全面评估主要相关辖区CMC要求的差距及其对申请的影响 重点关注确定CQA 关注药品生产的安全状况 提供支持药物标准品和对照品的数据 在药物描述和开发章节强调安全性 提供产品的一到三个月稳 定性数据 确定目标产品特城以及适用于其每个开发阶段的必备要求 收集并考虑所有现有的药 物开发数据 完成临床前处方研究和工 艺开发 抗体类蛋白制剂的处方开发一般从pH开始。 冻干制剂处方的开发并不是孤立的，还需要结合冻干工艺综合考虑。 13专有和机密信息|pharmaservices@thermofisher.com|2024年7月11日 临床I~II期生产CMC策略 采用前瞻性思维 明确制剂选择与剂量 采用灵活的生产方式 在多数情况下，药品抵达临床试验 地点的最快方式是采用西林瓶 有效避免为适应工艺放大而在后 期进行变更或代价高昂的延迟 临床试验中的需求预测很难达到完全准确，灵活的生产线有助于防止产能过剩 •让CMC法规事务团队参与早期开发 •重视患者和临床经验 •编制适应性申报资料 •考虑并说明策略依据 •尽早获取监管机构的意见 具备用于临床和商业化生产的2000L一次 性生物反应器 能够使用灌流技术或流加技术培养哺乳动物细胞、支持培养基和缓冲液制备、细胞 培养和下游纯化操作 采取冻存液的形态（产品的稳定 性信息有限时） 决定是将其转移到液体冷藏瓶之中，还是使用冻干制剂的形态 确定最佳浓度和灌装量 估算FIH研究所需的药瓶量 14专有和机密信息|pharmaservices@thermofisher.com|2024年7月11日 临床III期生产CMC策略 提前制定工艺放大计划提前制定技术转移策略 基于商业化生产目标成本，设计放大生产规模，提前制定工艺放大计划时间表，同时满足临床供应和可比性研究。工艺放大应在临床III期前完成。 全球技术转移策略 强大的平台流程和分析 对放大的工艺进行可行性研究批次生产 对样品进行采样和测试 完成可比性研究，证明工