系统审查

安德烈亚斯 · 弗赖塔格1· Grammati Sarri 1· An Ta 1· Laura Gurskyte 2· Dasha Cherepanov 3·路易斯 · G · 埃尔南德斯4 接受 ： 2024 年 5 月 14 日 / 在线发布 ： 2024年 6 月 25 日 © The Author (s) 2024 Abstract 背景和目标多发性骨髓瘤是一种罕见的不可治愈的血液癌症，大多数患者会在治疗后复发或对治疗产生抗药性。本系统文献综述旨在批判性地回顾用于评估复发/难治性多发性骨髓瘤系统治疗方法的现有经济模型，并总结这些模型如何处理不同治疗线和既往治疗暴露之间的差异。 Methods遵循预先批准的流程，我们在2023年2月17日对相关数据库进行了文献搜索，针对自2014年以来发布的所有模型。此外，还手动搜索了自2018年以来作为提交文件一部分发布的模型的关键健康技术评估机构网站。从提取预定义的提取表中，收集了与模型概念化、结构、不确定性、验证和透明度相关的信息。 Results总共包括了49个模型，这些模型评估了多种干预措施在多个治疗线中的广泛范围。只有五个模型专门针对严重预处理患者和/或对多种治疗类别反应不佳的患者。大多数模型采用了传统且简单的研究方法，如分割生存分析（partitioned survival）。n= 28) 或马尔可夫模型 (n= 9). 所有纳入的模型评估了特定干预措施而非整个治疗序列。当后续疗法被纳入模型时，这些疗法通常仅从成本和资源使用角度考虑。模型通常使用总体生存率和无进展生存率作为输入参数，尽管数据往往不够成熟。敏感性分析经常被报告（n= 41) ， 而验证仅在不到一半的时间内被考虑 (n= 19) 的模型。 Conclusions出版的复发/难治性多发性骨髓瘤经济模型通常未采用个体患者的方法，主要是由于与简单建模方法相比，需要更多的复杂数据假设。由于许多患者在多次治疗线中都经历了疾病进展，因此对复杂治疗策略的需求日益增加，未来将采用更为 sophisticated 的方法。保持透明度、高标准的报告要求以及对不确定性进行详尽分析对于支持这些进步至关重要。 1 背景 美国所有新的癌症和 13% 的血液癌症 [1,3]. 在欧盟地区观察到相似的整体趋势（2020年约有36,000例新病例，年龄调整后的标准化发病率率为每10万人7.5例），尽管各成员国的疾病发病率差异显著（范围从保加利亚的每10万人2.7例到丹麦的每10万人10.9例）[4]. 多发性骨髓瘤（MM）是一种罕见的不可治愈的血液癌症，起源于产生抗体的浆细胞，这是一种白血球细胞。1] 随着恶性浆细胞在骨髓中积累，最终会导致骨质破坏和骨髓衰竭。根据世界卫生组织全球癌症统计倡议的数据，2020年全球新诊断的多发性骨髓瘤（MM）病例超过176,000例（约占所有新发癌症病例的0.9%），死亡病例超过117,000例（约占所有癌症死亡病例的1.2%）。[2] 。多发性骨髓瘤占 1.8% MM 的病因尚不完全清楚。该疾病不成比例地影响 60岁以上的人和男性 ， [5此外，黑人个体和非洲裔美国人个体被诊断为MM的可能性是白人的两倍多（估计每10万人群中分别为15.9例和6.9例，美国2019年数据）。6] 。疾病预后仍然很差 ， 美国的 5 年相对生存率不到 60% [3]. 大多数患者 自体干细胞移植和来那度胺或硼替佐米维持治疗7,10–12]. 关键点 随着RRMM（复发或难治性多发性骨髓瘤）治疗领域的不断演变，决策分析模型在经济评估中扮演着核心角色，为决策者、支付方和利益相关者提供信息，以判断是否应采用和报销新疗法以及现有治疗方案是否仍然是高效利用医疗资源的方式。]13]. 本研究的目标有两个方面：（1）批判性地回顾系统治疗RRMM（复发或难治性多发性骨髓瘤）的经济评估中使用的现有健康经济模型，以更好地理解其方法学挑战和严谨性；（2）总结健康经济模型如何处理不同治疗线和先前治疗暴露的差异。为了实现这些目标，进行了系统文献综述（SLR），全面总结了用于RRMM患者系统治疗的经济评估中决策分析模型的相关信息。此外，经济评估的批判性审查基于Caro等人推荐的五个方面。14] ： 概念化、模型结构、不确定性分析、模型验证和透明度。 此评审探讨了现有健康经济模型（即用于展示新治疗方法的货币价值及其对医疗保健系统影响的工具）在评估复发/难治性多发性骨髓瘤药物时的应用；特别评估了与关键方法论概念相关的问题，包括概念化、模型结构、不确定性分析、模型验证和透明度；以及健康经济模型如何应对不同治疗线和先前治疗暴露的差异。 发表的复发/难治性多发性骨髓瘤经济模型大多遵循传统的建模方法，如队列分割生存分析或马尔可夫模型，而不是更复杂且数据需求更高的个体患者模型类型。由于后者对数据的要求更高，大多数模型并未采用更复杂的个体患者模型类型。不到一半的模型包含了验证结果的步骤，这可能反映了健康技术评估提交与期刊文章之间的验证报告差异，其中期刊通常会提供更为全面的覆盖范围。 2 种方法 SLR 按照《系统综述与荟萃分析首选报告项目》(PRISMA) 的报告要求进行。15]根据《Cochrane干预措施系统评价手册》中规定的指导和一般方法学要求[16]. MM 最终复发和 / 或变得难以治疗(RRMM) [7因此，治疗目标旨在通过缓解症状、控制疾病进展和减少不良事件来延长生存时间并最大限度地提高生活质量。 2.1 文献来源 在过去的十年中，随着第二代蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节药物（IMiDs）和单克隆抗体（mAbs）等药物的引入，MM的治疗取得了显著改善。8近年来，其他新型药物也已获得市场授权，其中包括靶向B细胞成熟抗原的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法idecabtagene vicleucel。该疗法于2021年获美国食品药品监督管理局批准，用于治疗接受过四种或更多线治疗（包括蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体）的成人多发性骨髓瘤（RRMM）。9]. 对于复发性多发性骨髓瘤（RRMM）的二线或后续治疗选择通常取决于对一线药物的暴露和反应情况，并且在不同组织和管辖区域之间存在差异。推荐的一线治疗方案包括基于来那度胺、硼替佐米或达雷木单抗的方案。对于适合移植的患者，一线诱导治疗后 follows 2023年2月17日，我们在MEDLINE和MEDLINE In-Process、Embase、国家卫生服务经济评估数据库、EconLit、效果综述摘要数据库、健康技术评估（HTA）数据库（通过国际卫生机构网络）以及成本效益分析注册库进行了文献搜索，作为广泛经济证据系统回顾的一部分。我们审阅了自2020年以来发表的所有系统回顾的参考文献列表，以确保捕获所有相关研究。 此外，还进行了手工搜索以识别任何仅作为关键HTA机构（加拿大药物和技术评估局[CADTH]/泛加拿大肿瘤药物评审、英格兰国家健康与护理卓越研究所[NICE]、澳大利亚药品福利咨询委员会[PBAC]和苏格兰）提交文件的一部分发布的经济模型。 Medicines Consortium [SMC]) 和一家基于美国的非真实世界证据 ， 系统文献综述 2.2 研究选择和筛选 营利组织（临床和经济评估研究院，Institute for Clinical and Economic Review，简称ICER），该组织负责编制临床和成本效果报告，供多个利益相关方使用。完整的文献数据库搜索来源列表详见电子补充材料（ESM）中的表1。 :The 选择相关经济模型遵循了预定义的标准，使用了如表中所示的Population, Interventions, Comparisons, Outcomes, and Study (PICOS) 设计框架。1目标人群包括所有接受过治疗或处于不同治疗线的RRMM（多发性骨髓瘤）成年患者。考虑了旨在管理疾病的任何系统性药学干预措施，并未对纳入的比较对象设置限制。感兴趣的结果包括经济模型的概念化、结构、不确定性阐述、验证和透明度，以符合Caro等人的建议。14]. 仅考虑了全文文章和首次提交文件中发表的完整经济评估（即成本效果分析、成本效益分析、成本最小化分析和成本效用分析）的研究。预算影响分析和成本分析被排除在外。由于会议摘要提供的经济信息有限，因此未将其纳入考虑范围。 数据库搜索仅限于自2014年以来发表的期刊文章。硼替佐米、来那度胺和达雷妥尤单抗最早于2008年获准用于一线治疗多发性骨髓瘤。17], 2015 [18], and2018 [19分别而言，因此在2014年之前发表的研究文献很可能不包含接受这些治疗（一线治疗）的大量患者数据。类似地，手动HTA搜索仅限于自2018年以来发布的 dossier（首次提交），因为从招募患者参与临床试验到HTA提交所需的时间。完整的搜索策略可以在补充材料中找到。 3 结果 模型结构和方法已提供。未对文献数据库搜索施加地理限制。仅包括英语出版物和HTA文件夹。 数据库搜索返回了2867条记录，在去除重复项后，有2396篇文献根据标题/摘要进行了筛选；进一步筛选了330篇全文文章，其中312篇被排除。总共从文献中筛选出了18篇发表在同行评审期刊上的全文文章，另有36篇记录通过HTA网站识别，最终共有54篇记录（包括49篇独特的初级出版物和5篇相关出版物）纳入系统评价（参见图 ）。1). The evidence summaryrefer to the 49 primary publications after. 文章筛选通过文献数据库搜索识别的文章在标题/摘要和全文两个层面由两位独立审查员分别进行。任何分歧由第三位经验更丰富的审查员解决。HTA提交文件的手动搜索由一位审查员进行，第二位审查员验证搜索方法和结果。 2.3 数据提取 3.1 一般模型特性概述 纳入模型的数据由一名审稿人提取，并由第二名审稿人使用预先设计的数据提取表格进行了全面的数据验证。提取的数据变量与Caro强调的五个核心模型要素相关。14概念化、结构、不确定性、验证和透明度是关键要素。患者及治疗/对照特性、数据来源与输入、以及假设也被系统地提取出来。为避免重复计算，我们通过将识别出的相同治疗、治疗线和国家下的模型进行映射，以及将同一HTA机构的重新提交连接起来，来关联相关的（多个）出版物。 3.1. 1 纳入模型中评估的处理方法 大多数模型包括多个治疗线的患者 ； 七个模型仅在二线 [20–26] ， 27 个模型是二线或后期疗法 [27–53] ， 而 14 个模型是在以前接受过三行或更多行治疗的患者中 [54–67]. 一项针对高度预治疗患者的模型未明确说明治疗线的设置，但用于该模型的临床试验数据表明，患者接受了中位数五次之前的治疗 [68] 。总体而言 ， 对先前治疗的复发和难治性信息有限 ； 大多数模型 将患者群体称为RRMM，但没有具体说明治疗线或先前治疗暴露。从提供更多信息的出版物中，每种情况都涉及三类耐药患者的模型。33] ， 三重暴露的 [56] 、三重耐火或五耐火 [64] ， 三 - / 四 - / 五 - 耐火材料 [67] ， 二线 ， 来那度胺 - 难治性 [39] 。临床研究的基线人口统计学在 17 个模型中呈现 [20,22,28–30,36,37,39–41,44,55,58–60,62,67]. 比包含在这个单反的唯一 49 模型的总数。 3.1. 3 模型设置和透视 研究了大量模型从特定国家（如澳大利亚）获取人口数据，其中大多数案例主要由高数量的PBAC提交驱动。23–26,48–53,63–66] 美国(12 款) [27,29–34,36,37,57,67,68] ， 英国 (英国 ； 11 人中有 8 人来自英格兰 [22,42–44,59–62] 和其他三个来自苏格兰 [45–47])和加拿大 (fve 车型) [38–41,58]