（Q）SAR 评估框架：定量结构活性关系模型与预测的监管评估指南（第二版）

经合组织测试和评估系列第 405号 （Q）SAR 评估框架：定量结构活性关系模型和预测的监管评估指南（第二版） Please citethispublicationas: （ Q) SAR 评估框架 ：(定量) 结构活动的监管评估指南OECD (2024),关系模型和预测 - 第二版 ，经合组织测试和评估丛书第 405 号 ， 经合组织出版社 ， 巴黎。 © OECD 2024 归因 4.0 国际 (CC BY 4.0) 此作品根据知识共享署名4.0国际许可协议（Creative Commons Attribution 4.0 International Licence）提供。使用此作品即表示您同意受该许可协议条款的约束。 (https: / / creativecommons. org / licenses / by / 4.0 /) 。 归因 - 你必须引用工作。 翻译- 您必须引用原始作品 ， 确定对原始作品的更改并添加以下文本 ：在出现原文与译文不一致的情况时，仅以原文为准。 第三方材料–该许可不适用于作品中第三方材料。如使用此类材料，您需负责从第三方获得许可，并处理任何侵权索赔。 关于 OECD 经合组织（OECD）是一个由38个来自北美洲、南美洲、欧洲以及亚洲和太平洋地区的国家及其欧盟代表组成的政府间组织。成员们在此会面以协调和标准化政策，讨论共同关心的问题，并共同努力应对国际问题。经合组织的大部分工作是由超过200个专门委员会和工作组完成的，这些委员会和工作组由成员国代表组成。来自几个伙伴国家以及一些感兴趣的国际组织的观察员也参加了许多经合组织的工作坊和其他会议。这些委员会和工作组由位于法国巴黎的经合组织秘书处支持，该秘书处分为各个部门和地区。 环境、健康和安全司免费发布十二个不同系列的文件 ：测试和评估;良好实验室规范和合规性监测;农药;杀生物剂;风险管理;生物技术监管监督的协调;新型食品和饲料的安全性；化学事故；污染物释放和转移登记册；排放情景文件；制造纳米材料的安全性；and不利的结果路径。更多关于环境、健康和安全计划以及EHS出版物的信息可在经合组织的官方网站上获取。https: / / www. oecd. org / en / topics / chemical - safety - and - biosafety. html). 本出版物是在IOMC背景下开发的。内容未必反映各个IOMC参与组织的观点或已声明的政策。 The Inter-组织计划化学品良好管理（IOMC）于1995年建立，旨在响应1992年联合国环境与发展大会关于加强合作和提高化学安全领域国际协调性的建议。参与组织包括FAO、ILO、UNDP、UNEP、UNIDO、UNITAR、WHO、世界银行以及《巴塞尔公约》、《罗得海公约》、《斯德哥尔摩公约》和OECD。IOMC的目标是促进参与组织在人类健康和环境相关的化学品良好管理方面所追求的政策和活动的协调，以实现化学品的安全管理。 （Q）SAR 评估框架：定量结构活性关系模型和预测的监管评估指南——第二版 ©经合组织 2024 4 前言 2004 年 11 月 ， 37th经合组织化学品委员会和化学、农药及生物技术工作组（联合会议）一致同意通过了“经合组织用于监管目的的（Q）SAR模型验证原则”。 在2007年，相同的OECD工作组发布了《用于监管应用的（定量）结构-活性关系[(Q)SAR]模型验证指南》文件（OECD, 2007）。 自那时起，利用（Q）SAR方法的可能性被纳入了多项与化学物质相关的法规中。这使得不同的利益相关方获得了在不同监管目的下评估（Q）SAR方法的实际经验。 这段经验凸显了并非所有由有效模型产生的预测都适用于所有监管目的。当（Q）SAR预测或基于多个预测的结果用于特定监管目的时，需要在具体应用场景的背景下进行验证。虽然在模型评估的原则上达成了共识，但在（Q）SAR预测及其多重预测结果的监管评估中，仍需建立一套公认的共同原则。 在2020年末，意大利国家卫生研究所（ISS）牵头的一个项目旨在开发一个（定量构效关系）QSAR评估框架（QAF），并于同年早些时候提交给了经合组织危险评估工作组（WPHA），并被列入工作计划。该项目包括以检查表形式评估（定量构效关系）QSAR模型和预测的原则以及用于评估检查表中各项的标准和准则。此外，欧洲化学品管理局（ECHA）也加入了该项目，成为共同牵头单位。 专家提名请求已发送给危险评估工作组（WPHA）的代表，并召集了超过40位专家组成的小组提供输入和审查QAF。QAF专家小组在2021年至2023年间通过一系列电话会议进行讨论，并由较小的子组参与起草工作。QAF专家小组于2022年11月召开面对面会议，以帮助最终确定该草案文件。 第一个QAF（Quantitative Structure-Activity Relationship）评估框架于2023年8月首次发布。通过这份文件，经合组织QAF专家小组确立了基于多重预测评估（Q）SAR预测和结果的经合组织原则，并同意了用于实际评估模型、预测及多重预测结果的检查清单。 在2024年，由欧洲化学品管理局（ECHA）和欧洲食品安全局（EFSA）牵头的OECD QSAR结果报告格式（QRRF）专家小组召开会议并制定了OECD QRRF（附件III），以纳入QAF指导文件的第二版中。 本文件由经合组织化学品和生物技术委员会负责出版。 结构-活性关系模型的（定量）结构-活性关系模型和预测的监管评估框架：第二版 ©经合组织 2024 目录 关于 OECD 3 前言 4 执行摘要 7 视觉抽象 9 1(Q) SAR 模型评估(模型清单) 11 1.1 定义的端点111.2 明确算法131.3 定义的适用范围141.4 拟合优度、稳健性和预测性的适当度量 15 1.5 机理解释151.6 模型评估结果161.7 关于模型评估的结论16 2(Q) SAR 预测评估(预测清单) 17 2.1 模型的正确输入172.2 适用领域内的物质182.3 预测的可靠性202.4 符合监管目的的结果222.5. 对个体预测的评估结论24 3 对从多个预测中得出的 (Q) SAR 结果的评估 (结果清单)26 3.1 何时使用结果检查表263.2(Q) SAR 结果的不确定性和结果27 （Q）SAR 评估框架：定量结构活性关系模型和预测的监管评估指南（第二版）©经合组织 2024 6 4 最终考虑 29 52附件一 (Q) SAR 模型报告格式 (QMRF) v.2. 1 30附件二 (Q) SAR 预测报告格式 (QPRF) v.2. 0 42附件三 (Q) SAR 结果报告格式版本 (QRRF) 1.0 49所选术语词汇表 数字 图 1.(Q) SAR 评估框架(QAF) 基于个体预测的结果9图 2.(Q) SAR 评估框架(QAF) 基于多个预测的结果10 执行摘要 该(定量)结构-活性关系((Q)SAR)评估框架(QAF)的目标是开发一个系统且协调的框架，用于基于多种预测对(Q)SAR模型、预测和结果进行监管评估。提出的评估方法旨在不依赖于构建模型所使用的建模技术、预测终点以及预期的监管目的时均可适用。本文件的主要受众是监管机构及其利益相关者。此外，任何其他(Q)SAR用户在使用(Q)SAR进行监管目的时均被鼓励参考QAF。 在进行注册目的下的（Q）SAR评估时，不应仅限于检查所用模型的有效性，因为即使有效的模型在某些条件下也可能产生不可接受的预测结果。因此，单个预测及其来自多次预测的结果需要专门的评估。为此，QAF基于经合组织（OECD）的模型验证原则（OECD, 2007）。1，这被称为文档中其余部分的OECD (Q)SAR模型原则），并重新定义了基于多重预测评估 (Q)SAR 预测和结果的原则。建立了四项原则（在文档其余部分称为OECD (Q)SAR预测原则），分别涉及：1）正确的输入、2）物质在模型适用范围内的拟合程度、3）预测的可靠性，以及4）结果与所识别目的的相关性。为了简化评估，每项原则被细分为评估时应考虑的元素（评估要素，AEs）。这些要素包括三个清单（模型清单、预测清单和结果清单，作为单独的文件提供），可用于评估 (Q)SAR 在实践中的应用接受度。每个AE可以满足、未满足、未记录或不适用。清单还为每个AE提供了进一步的详细信息和示例。 模型检查表包括根据经合组织（OECD）（Q）SAR 模型原则（OECD, 2007）评估模型的一系列不良事件（AE）。在评估基于多预测的结果和预测时，应与其它检查表一起使用模型检查表。在这种情况下，使用可接受的模型可以被视为评估的第一步。如果认为模型可接受，则需要进一步考虑其它检查表。如果认为模型不可接受，则评估可以在不进一步考虑预测和结果的情况下结束。或者，可以使用模型检查表。 可以作为独立工具使用，例如，在使用（Q）SAR模型对数据库进行筛选而无法单独评估预测值时，或者为了在将来重新使用而保持一个单独的记录评估模型时。模型评估特定于监管目的，并且在为其他目的评估同一模型时应重复进行。 预测和结果检查清单用于基于多个预测评估个体（QSAR）预测和结果。它们由根据评估重要性程度不同的权重分配的不同关键因素（AEs）组成，这些关键因素基于OECD（QSAR）预测原则。预测和结果检查清单中提供了建议的默认权重值，但评估人员可以根据自己的监管框架或范式进行修改。此外，评估人员可以为每个评估要素分配一个半定量的不确定性值（低、中、高），遵循此指导和检查清单中的示例。最后，预测的整体不确定性通过考虑与每个关键因素及其在评估中的权重相关的不确定性来确定。基于使用目的和单个预测的不确定性水平，评估人员可以得出评估结果（即，该预测是否适用于预期的使用目的）。 在基于多个预测结果的情况下，除了对每个预测进行单独评估外，《结果检查表》还考虑增加一个额外的不确定性（AE）以评估这些预测是否正确整合，从而确定最终结果。最终结果的不确定性水平通过加权各个预测和额外的不确定性来确定。最后，在这种情况下，评估人员根据结果的使用目的来得出评估结论，这决定了可接受的不确定性水平（即，如果结果适用于预期的使用目的）。 补充量化评估（QAF），针对（定量构效关系）模型报告格式（QMRF）和（定量构效关系）预测报告格式（QPRF）的更新已被开发。虽然QMRF的更新仅涉及对每个字段中预期信息的描述，而不改变字段名称和顺序，但QPRF则进行了更为广泛的更新，以反映新建立的OECD（定量构效关系）预测原则。在OECD QRRF项目中，专家们制定了一个报告格式，用于呈现源自多个预测的（定量构效关系）结果。更新后的QMRF、QPRF以及QRRF模板作为本文件的附录提供。 此外，还开发了一些示例来说明检查清单的应用，并将作为单独的文档提供。专家小组建议在OECD IATA案例研究项目中，继续使用和应用QAF原则，特别是在包括（Q）SAR方法的案例研究中。 最后，小组中的一些专家识别出了对如何衡量（Q）SAR模型外部可预测性的需求，并且在QAF项目的末期启动了相关讨论。然而，该主题并未在最终版本的QAF中得到详细阐述，因为尚无科学共识来衡量外部可预测性，因此这一话题需要广泛的文献综述，这超出了本项目的工作范围。此外，模型验证是模型开发者的任务，因此超出了QAF的主要目标范围，即为监管机构评估现有模型提供指导指令。 评估清单、 QMRF 、 QPRF 和 QRRF 可在支持材料与 QAF 关联的选项卡。 （Q）SAR 评估框架：定量结构活性关系模型和预测的监管评估指南（第二版）©经合组织 2024 视觉抽象 注：根据OECD（Q）SAR评估框架（QAF），基于单个预测结果的（Q）SAR信息的工作流程如下。模型的相关信息由模型开发者在（Q）SAR模型报告格式（QMRF）文件中报