医药生物行业周报：诺奖花落miRNA，核酸药物开发方兴未艾

miRNA可参与基因调控，其异常表达与多种疾病发生发展息息相关 10月7日，2024年诺贝尔生理学或医学奖授予两名美国科学家维克托·安布罗斯和加里·鲁夫坎，以表彰他们发现了微小核糖核酸（microRNA）及其在转录后基因调控中的作用。miRNA的研究是分子生物学和基因调控领域的热点之一，在疾病诊断、治疗以及新药开发中具有较大潜力。miRNA药物研发方兴未艾，主要包括内源性的miRNA类似物以及靶向内源性miRNA的抑制剂，目前全球研发仍处于早期临床阶段，具有广阔的发展空间。 miRNA主要通过诱导目标mRNA降解或抑制其翻译发挥其生物学功能。成熟的miRNA由随从链与导向链两条链构成，在细胞质内会与催化的AGO蛋白结合，形成RNA沉默诱导复合物（RISC）；随后，随从链被降解，导向链引导RISC复合物靶向目标mRNA互补序列，通过诱导mRNA降解或抑制其翻译发挥抑制靶基因表达的生物学功能。内源性miRNA的异常表达被报导与各种疾病（如癌症、心血管疾病、传染病、代谢性疾病等）的发生发展密切相关。 核酸药物研发方兴未艾，siRNA全球药物研发进度相对更快 基于核酸对细胞内miRNA的调控方式主要包括两类——miRNA类似物与靶向miRNA的反义寡核苷酸。基于上述两种策略布局的调控胞内miRNA的新药管线目前仍处于早期临床研究阶段，国内尚无管线进入临床阶段。小干扰RNA (siRNA)与miRNA具有相类似的生物学功能，siRNA全球药物研发进度相对更快，目前全球范围内已有6款siRNA药物获批上市，1款进入NDA阶段。国产药企在siRNA领域进行了丰富的管线布局，悦康药业、正大天晴、齐鲁制药、石药集团、圣诺医药、君实生物、信达生物等企业均有管线进入临床阶段。 10月第2周医药生物线下跌6.00%，其他生物制品板块跌幅最小 从月度数据来看，2024年初至今沪深整体呈现上涨趋势。2024年10月第2周所有行业均下跌。电子和非银金融等行业跌幅最小，社会服务、传媒等行业跌幅较大。本周医药生物下跌6%，跑输沪深300指数2.75pct，在31个子行业中排名第18位。2024年10月第2周各板块均处于下跌态势，本周其他生物制品板块跌幅最小，下跌4.25%；医院板块跌幅最大，下跌9.85%。 推荐标的 推荐标的：制药及生物制品：九典制药、人福医药、苑东生物、百洋医药、恒瑞医药、和黄医药、泽璟制药；中药：悦康药业、方盛制药、羚锐制药、佐力药业； 原料药：华海药业、普洛药业、奥锐特；医疗器械：奥泰生物、可孚医疗、爱博医疗、迈瑞医疗、开立医疗；CXO：药明合联、诺泰生物、药明生物、药明康德； 科研服务：皓元医药、阿拉丁；医疗服务：海吉亚医疗、通策医疗；零售药店：益丰药房。 风险提示：政策波动风险、市场震荡风险、地缘政治风险等。 1、2024诺贝尔生理学或医学奖花落miRNA，小核酸药物研发 成长空间广阔 10月7日，2024年诺贝尔生理学或医学奖授予两名美国科学家维克托·安布罗斯和加里·鲁夫坎，以表彰他们发现了微小核糖核酸（microRNA）及其在转录后基因调控中的作用。miRNA的研究是分子生物学和基因调控领域的热点之一，在疾病诊断、治疗以及新药开发中具有较大潜力。miRNA药物研发方兴未艾，主要包括内源性的miRNA类似物以及靶向内源性miRNA的抑制剂，目前全球研发仍处于早期临床阶段，具有广阔的发展空间。 图1：2024诺贝尔生理学或医学奖花落miRNA，miRNA药物研发成长空间广阔 1.1、miRNA可参与基因调控，其异常表达与多种疾病发生发展息息相关 MicroRNAs（miRNAs）是一种含有19-24个核苷酸的内源性非编码RNA。它们在真核生物中广泛存在，参与调控基因表达，尤其是在发育、细胞增殖、细胞分化、组织再生和细胞死亡等生物学过程中发挥着重要作用。 miRNA主要通过诱导目标mRNA降解或抑制其翻译发挥其生物学功能。成熟的miRNA由随从链与导向链两条链构成，在细胞质内会与催化的AGO蛋白结合，形成RNA沉默诱导复合物（RISC）；随后，随从链被降解，导向链引导RISC复合物靶向目标mRNA的3’-非翻译区（3’-UTR）中的互补序列，通过诱导mRNA降解或抑制其翻译发挥抑制靶基因表达的生物学功能。 图2：miRNA主要通过诱导目标mRNA降解或抑制其翻译发挥其生物学功能 内源性miRNA的异常表达被报导与各种疾病（如癌症、心血管疾病、传染病、代谢性疾病等）的发生发展密切相关。大量研究表明，原癌性的miR-210在多种癌细胞中高表达，并介导下游缺氧诱导因子1-α表达上调，促使肿瘤细胞在乏氧环境中也具有生长优势；肝特异性的miR-122能够与丙型肝炎病毒（HCV）RNA非编码区的5′-UTR结合，保护病毒RNA免受外切核糖核酸酶的降解，增强HCV的复制能力；在肌细胞纤维化期间，miR-21含量会显著增加，并诱使心肌发生病理性肥大。 基于miRNA在不同疾病发生发展中的关键作用，研究人员开始研发各类新型药物去调节体内不同miRNA的表达或功能，以期达到疾病治疗的目的。 表1：内源性miRNA的异常表达被报导与各种疾病的发生发展密切相关 1.2、miRNA类似物与靶向miRNA的反义寡核苷酸是调控胞内miRNA的2种有效策略 基于核酸对细胞内miRNA的调控方式主要包括两类——miRNA类似物与靶向miRNA的反义寡核苷酸。化学合成的miRNA类似物具有与内源性miRNA相同的序列，理论上应该能够调节与内源性miRNA相同的靶基因。将化学合成的miRNA类似物递送进入细胞，提高细胞内抑癌miRNA含量，被认为是一种有效的肿瘤治疗策略。除了基于miRNA类似物的调控方法之外，针对肿瘤等疾病发生发展过程中高表达的miRNA，研究人员利用化学合成的与目标miRNA有互补序列进而可与其高效结合的反义寡核苷酸，通过互补配对的方式干扰致病性miRNA的生物学功能。 图3：miRNA类似物与靶向miRNA的反义寡核苷酸是调控胞内miRNA的2种策略 基于上述两种策略布局的调控胞内miRNA的新药管线目前仍处于早期临床研究阶段，国内尚无管线进入临床阶段。全球范围内，miRNA类似物策略进度较快的是Causeway Therapeutics的TenoMiR，目前已进入II期临床阶段；靶向miRNA的反义寡核苷酸策略目前已有3个管线进入II期临床阶段。从适应症覆盖角度看，调控胞内miRNA的新药管线在肿瘤、罕见病、心血管疾病等领域均有所布局，整体适应症选择上较宽泛。 表2：调控胞内miRNA的新药管线目前仍处于早期临床研究阶段 1.3、siRNA药物研发方兴未艾，国产药企多条管线进入临床阶段 小干扰RNA (siRNA)是由20-25个核苷酸组成的双链RNA分子，与miRNA具有相类似的生物学功能，能够与互补mRNA分子杂交并触发mRNA降解，进而抑制特定基因的表达。siRNA全球药物研发进度相对更快，目前全球范围内已有6款siRNA药物获批上市，1款进入NDA阶段；诺华针对PCSK9靶点的Inclisiran已于2023年8月在国内获批上市，主要针对高脂血症进行治疗。国产药企在siRNA领域进行了丰富的管线布局，悦康药业、正大天晴、齐鲁制药、石药集团、圣诺医药、君实生物、信达生物等企业均有管线进入临床阶段。 表3：全球范围内已有6款siRNA药物获批上市，1款进入NDA阶段 2、10月第2周医药生物线下跌6.00%，其他生物制品板块跌 幅最小 2.1、板块行情：医药生物下跌6%，跑输沪深300指数2.75pct 从月度数据来看，2024年初至今沪深整体呈现上涨趋势。2024年10月第2周所有行业均下跌。电子和非银金融等行业跌幅最小，社会服务、传媒等行业跌幅较大。本周医药生物下跌6%，跑输沪深300指数2.75pct，在31个子行业中排名第18位。 图4：10月医药生物线上涨4.48%（单位：%） 图5：10月第2周医药生物下跌6.00%（单位：%） 2.2、子板块行情：其他生物制品板块跌幅最小，医院板块跌幅最大 2024年10月第2周各板块均处于下跌态势，本周其他生物制品板块跌幅最小，下跌4.25%；医疗设备板块下跌4.75%，化学制剂板块下跌4.94%，医疗研发外包板块下跌5.66%，疫苗板块下跌5.87%；医院板块跌幅最大，下跌9.85%；线下药店板块下跌8.76%，血液制品板块下跌8.75%，体外诊断板块下跌8.17%，医疗耗材板块下跌7.06%。 图6：其他生物制品板块跌幅最小，医院板块跌幅最大 表4：10月以来疫苗板块涨幅领先 表5：子板块中个股涨跌幅（%）前5 3、风险提示 （1）政策波动风险。医保政策、价格调整等政策可能对医药行业产生影响。 （2）市场震荡风险。若市场风险偏好改变或公司成长性预期调整，可能影响公司估值稳定性。 （3）医保未准入风险。医保谈判结果还未正式落地，可能影响公司部分产品未来的放量节奏。