IO+ADC新时代系列七：RC48+IO有望拓展尿路上皮癌早线适应症

医药2024年06月12日 IO+ADC新时代系列七 推荐 （维持） RC48+IO有望拓展尿路上皮癌早线适应症 从2014年Keytruda和Opdivo两款PD-1单抗获批以来，肿瘤免疫疗法（IO）成为肿瘤领域的基石，已获批用于20多种癌症治疗，全球年销售额超过400亿美元。但IO单抗仅在少数瘤种（如cHL、黑色素瘤）中应答较高，多数实体瘤中PD-1/L1单抗ORR在10-30%之间，能够从PD-1/L1单抗获益的患者始终是少部分。因此，提高IO单抗的应答率、延长应答时间，意味着更大的临床和商业价值。 华创证券研究所 证券分析师：刘浩邮箱：liuhao@hcyjs.com执业编号：S0360520120002 证券分析师：张艺君邮箱：zhangyijun@hcyjs.com执业编号：S0360524020002 经历5-10年、穷举式的联合用药临床试验探索，IO联合化疗在一批适应症中取得积极疗效，成为最有效和广泛的选择，其他联用疗法疗效则相对有限。 行业基本数据 近年来，随着ADC技术的成熟，ADC作为一类“高效、靶向化疗”，正在显示出与IO联用的潜力。Nectin-4 ADC Padcev联合帕博利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者已获得FDA的完全批准。TROP2ADC、CLDN18.2 ADC、EGFR×HER3 ADC、HER2 ADC、B7H3 ADC、TF ADC等产品也正在一系列实体瘤中和PD-1/L1单抗联合用药，有望实现疗效的进一步提升，带来更大的临床和商业价值。 占比%股票家数(只)4750.06总市值(亿元)60,551.316.98流通市值(亿元)50,039.557.36 %1M6M12M绝对表现-7.0%-15.6%-15.9%相对表现-3.6%-19.0%-8.1% 我们认为： 1）IO+ADC已成为未来5-10年肿瘤免疫的主线。 2）现有的IO疗法中，近一半方案可能从IO+化疗升级为IO+ADC，相关适应症市场有望实现100-200%扩容。3）中国ADC已进入世界第一梯队，将在IO+ADC浪潮中占据重要地位，实现国际化价值。 2024年ASCO年会上，MIBC新辅助疗法中首个IO+ADC数据读出，RC48联合特瑞普利单抗将pCR提升至62.1%。此外，RC48与PD-1单抗或PD-1/CTLA-4双抗等IO药物的联合疗法在一线治疗尿路上皮癌时也展现出疗效提升的趋势。HER2 ADC+IO联合疗法在尿路上皮癌领域有望向早线拓展。 相关研究报告 《IO+ADC新时代系列六：PD-1+TROP2 ADC治疗HR+乳腺癌初步数据积极》2024-06-06《IO+ADC新时代系列五：PD-1+TROP2 ADC一 线治疗NSCLC有望提升疗效》2024-06-03《创新药系列研究：IO+ADC正在开启肿瘤免疫、新时代》2023-04-10 风险提示：临床进度不及预期，竞争格局变动。 目录 一、RC48+IO联合疗法多项临床研究正在进行...........................................................4 二、MIBC新辅助治疗：HER2 ADC+IO有望提升疗效.............................................4 （一）K药单药用于MIBC新辅助治疗pCR为42%....................................................5（二）HER2 ADC+IO提升新辅助治疗pCR..................................................................6RC48+特瑞普利单抗用于MIBC新辅助治疗pCR达61.3%...............................6RC48+替雷利珠单抗用于MIBC新辅助治疗cCR率达68.75%.........................7RC48+卡度尼利单抗用于MIBC新辅助治疗pCR达50%..................................7 三、晚期UC：HER2 ADC+IO一线有望优效..............................................................7 （一）PD-1/L1单抗联合化疗未获批一线治疗UC........................................................7（二）RC48+IO联合疗法提升一线治疗ORR...............................................................9RC48-C014：RC48+特瑞普利单抗一线治疗ORR达76%..................................9AK104-RC48 UC 01：RC48+卡度尼利一线治疗ORR达75%...........................9（三）RC48+PD-1单抗一线临床III期试验正在进行..................................................9 图表目录 图表1 RC48+IO临床试验（II期及III期IST试验）.......................................................4图表2 PURE-01试验患者入组基线.....................................................................................5图表3 PURE-01试验疗效.....................................................................................................5图表4 RC48-C017试验设计及患者入组基线.....................................................................6图表5 RC48-C017试验疗效.................................................................................................6图表6 2023年CSCO指南列出的部分晚期UC治疗方案................................................8图表7 RC48-C016治疗方案...............................................................................................10图表8 KEYNOTE-D74治疗方案.......................................................................................10图表9晚期UC新辅助疗法pCR（%）............................................................................10图表10晚期UC一线疗法ORR（%）.............................................................................10 一、RC48+IO联合疗法多项临床研究正在进行 RC48（维迪西妥单抗，商品名：爱地希®）是荣昌生物研发的HER2ADC，通过可切割的vc连接子将微管蛋白抑制剂单甲基auristatin E（MMAE）偶联至HER2单抗disitamab构成。中国药监局已附条件批准RC48用于治疗铂类化疗经治的HER2过表达（IHC 2+或3+）局部晚期或转移性（la/m）尿路上皮癌（UC）患者，以及至少接受过2种系统性化疗的HER2过表达la/m胃及胃食管结合部腺癌（G/GEJ）患者。 目前，荣昌生物正在积极展开多项RC48+IO联合疗法的临床研究，进一步提升疗效并向前线及更多适应症拓展。 二、MIBC新辅助治疗：HER2 ADC+IO有望提升疗效 膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，高发于发达国家。根据国际癌症研究机构（IARC）对其全球癌症观察站（GLOBOCAN）的数据分析显示，2022年全球新发61.4万例膀胱癌病例，死亡约22.1万例。根据肿瘤是否侵犯膀胱肌层，膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）以及肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。国家卫生健康委员会发布的《膀胱癌诊疗指南（2022版）》指出，NMIBC约占膀胱肿瘤的75%，可分为Tis期（10%，原位癌）、Ta期（70%，局限于膀胱黏膜层）及T1期（20%，局限于固有层）。T2期及以 上分期的膀胱癌为MIBC。 CSCO《尿路上皮癌诊疗指南（2023）》指出，对于可耐受顺铂的MIBC患者，推荐术前使用新辅助化疗，可获得5%~8%的生存获益。常用的化疗方案为GC方案（吉西他滨+顺铂）或ddMVAC方案（剂量密集的甲氨蝶呤+长春碱+多柔比星+顺铂）。一项头对头对比ddMVAC和GC作为MIBC围手术期治疗的III期研究V05 VESPER的结果显示，两组的pCR率分别为42%和36%，无显著差异（P=0.2）。437名接受新辅助治疗的患者3年PFS率分别为66%以及56%（HR=0.70，P=0.025）。 对于顺铂不耐受的患者，目前多个临床研究显示免疫检查点抑制剂单药治疗也可以获得较好的降期效果。 （一）K药单药用于MIBC新辅助治疗pCR为42% PURE-01研究（NCT02736266）是一项开放标签、单臂、II期研究，主要研究目的为评估在MIBC患者使用根治性膀胱切除术（RC）前采用帕博利珠单抗作为新辅助治疗的疗效。该研究纳入了计划进行RC手术的cT2-3bN0M0期（意味着非转移性癌症，其中T代表原发肿瘤分期，N代表区域淋巴结分期及转移情况，M代表远处转移分期）MIBC患者。2017年2月至2018年3月，50名患者完成入组。其中21名患者（42%）患有cT2肿瘤，27名患者（54%）患有cT3肿瘤，2名患者（4%）患有cT2-3N1肿瘤。 分析显示，帕博利珠单抗在全患者人群中的pCR为42%，但在不同PD-L1表达的患者中呈现出显著疗效差异（P=.011）：在35名PD-L1CPS≥10%的患者中，pCR达到54.3%，而在15名PD-L1CPS<10%的患者中，pCR仅为13.3%。 资料来源：Andrea Necchietal.,Pembrolizumab as NeoadjuvantTherapy Before Radical Cystectomy in Patients With Muscle-InvasiveUrothelial Bladder Carcinoma (PURE-01): An Open-Label, Single-Arm, Phase II Study 资料来源：Andrea Necchietal.,Pembrolizumabas NeoadjuvantTherapy Before Radical Cystectomy in Patients With Muscle-InvasiveUrothelial Bladder Carcinoma (PURE-01): An Open-Label, Single-Arm, Phase II Study （二）HER2 AD