IO+ADC新时代系列二：K药+Padcev有望成为尿路上皮癌一线治疗新标准

从2014年Keytruda和Opdivo两款PD-1单抗获批以来，肿瘤免疫疗法（IO）成为肿瘤领域的基石，已获批用于20多种癌症治疗，全球年销售额超过400亿美元。但IO单抗仅在少数瘤种（如cHL、黑色素瘤）中应答较高，多数实体瘤中PD-1/L1单抗ORR在10-30%之间，能够从PD-1/L1单抗获益的患者始终是少部分。因此，提高IO单抗的应答率、延长应答时间，意味着更大的临床和商业价值。 经历5-10年、穷举式的联合用药临床试验探索，IO联合化疗在一批适应症中取得积极疗效，成为最有效和广泛的选择，其他联用疗法疗效则相对有限。 近年来，随着ADC技术的成熟，ADC作为一类“高效、靶向化疗”，正在显示出与IO联用的潜力。包括Nectin-4 ADC、TROP2 ADC、CLDN18.2 ADC、EGFR/HER3 ADC、HER-2 ADC、B7H3 ADC、TF ADC等产品有望在一系列实体瘤中和PD-1/L1单抗联合用药，实现疗效的进一步提升，带来更大的临床和商业价值。 我们认为： 1）从现在的临床数据来看，IO+ADC有望成为未来5-10年肿瘤免疫的主线。 2）现有的IO疗法中，近一半方案可能从IO+化疗升级为IO+ADC，相关适应症市场有望实现100-200%扩容。 3）随着中国ADC进入世界第一梯队，未来中国公司有望在IO+ADC浪潮中占据重要地位，实现国际化价值。 2023年4月3日，K药+Padcev获得FDA加速批准用于不耐受铂类化疗的尿路上皮癌患者的一线治疗，成为首个获批的PD-1+ADC疗法。近期，Seagen公布K药+Padcev一线治疗尿路上皮癌患者的最新临床试验数据，ORR达到73.3%，中位PFS为12.7个月，中位OS为26.1个月，优于铂类化疗历史数据。目前Seagen正在铂类化疗适用的尿路上皮癌患者中开展K药+Padcev与铂类化疗的头对头注册临床研究，联用疗法有望成为尿路上皮癌一线治疗新标准。 风险提示：临床进度不达预期；临床试验失败。 一、K药+ Padcev：有望成为尿路上皮癌一线治疗新标准 2020年，全球膀胱癌的新发病例约为57万例，其中尿路上皮癌占比超过90%。目前尿路上皮癌一线标准疗法为铂类化疗，ORR约为45-50%，中位OS约为13-14个月，疗效仍有提升空间；还有部分患者无法耐受铂类化疗，缺乏有效的治疗手段。 （一）Padcev：首款获批治疗尿路上皮癌的ADC药物 Nectin-4（Nectin cell adhesion molecule 4）是免疫球蛋白超家族中连接蛋白家族成员，主要在胚胎和胎儿时期表达，在成人正常组织中表达水平低，而在多种癌症如膀胱癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌中异常表达。大多数尿路上皮癌组织样本中能够观察到Nectin-4的过表达，因而成为治疗尿路上皮癌的重要靶点。 Enfortumab vedotin（EV，商品名Padcev）是Seagen研发的Nectin-4 ADC，于2019年12月获批用于治疗铂类化疗和PD-1/L1单抗经治的尿路上皮癌患者。2022年，Padcev销售额约为7.46亿美元。 图表1 Padcev后线治疗尿路上皮癌疗效数据 图表2 Padcev销售额（亿美元） （二）K药+Padcev：首个获批的PD-1+ADC疗法 2023年4月3日，FDA加速批准了K药+Padcev用于不耐受铂类化疗的尿路上皮癌患者的一线治疗，成为首个获批的PD-1+ADC疗法。临床Ib/II期研究EV-103评估了K药+Padcev在先前未经治疗且不适用顺铂的局晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性。 图表3 EV-103临床试验设计 截至2022年9月16日，剂量递增部分及剂量扩展队列A部分（DE/A）共招募了45名一线局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，中位年龄69（51-90）岁。所有患者均已停止治疗，18名患者仍在研究随访中，中位随访时间47个月。中位用药9个周期后，确认的ORR为73.3%，DCR为84.4%，CR率为15.6%。中位DOR为22.1个月，中位PFS为12.7个月，中位OS为26.1个月。 EV-103研究的队列K中，患者被1:1随机分配至EV+K药或EV单药组中。截至2022年6月10日，共有149例患者入组接受治疗，其中EV+P组76人，EV单药组73人，中位随访时间分别为17.6个月和18.2个月。两组确认的ORR分别为64.5%和45.2%，中位DOR分别为未达到和13.2个月。两组的DCR分别为86.6%和79.5%，中位PFS分别为未达到和8.2个月，中位OS分别为未达到和21.7个月。其中EV+P组12个月的PFS和OS率分别为54.5%和81.5%，展现出和DE/A部分一致的疗效获益。 图表4 EV-103研究队列K疗效数据 （三）K药+Padcev有望成为尿路上皮癌一线新标准 非头对头对比一线尿路上皮癌各疗法疗效数据，K药+Padcev（EV）疗效优异，优于PD-1其他联合疗法及当前的标准疗法化疗。 图表5一线尿路上皮癌各疗法ORR 图表6一线尿路上皮癌各疗法mPFS（月） Padcev目前开展的四项注册临床均正在探索联合PD-1/L1单抗疗法的治疗潜力，除了尿路上皮癌的一线疗法外，还在探索用于膀胱癌新辅助或辅助疗法的疗效和安全性，有望将PD-1/L1联合Padcev推进更早期治疗阶段。 Seagen在适用于铂类化疗的未经治尿路上皮癌患者中开展了注册临床EV-302研究，头对头对比K药+Padcev与铂类化疗作为一线疗法的疗效和安全性，试验结果将于今年公布。如果成功，K药+Padcev将有望成为尿路上皮癌一线治疗新标准。 图表7 Padcev正在进行的注册临床研究 二、国内多家药企布局Nectin-4 ADC，已启动临床研究 全球共有六款Nectin-4 ADC处于临床阶段，其中五款由国内药企研发。 图表8 Nectin-4 ADC研发进度 9MW2821是迈威生物研发的Nectin-4 ADC，分别于2021年10月和2022年7月于中国和美国获批临床。9MW2821正在开展的多项临床研究覆盖10余种肿瘤，初步数据显示，在RP2D下，12例尿路上皮癌肿评受试者中，ORR达50%，DCR达100%；6例宫颈癌肿评受试者中，ORR达50%，DCR达100%。目前公司正在积极推进尿路上皮癌、宫颈癌、前列腺癌等多个队列扩展入组。2023年2月4日，国家药品监督管理局受理了9MW2821联合治疗的临床试验申请。