创新药周报：携手武田，本土创新药呋喹替尼国际化再创佳绩

一、本周聚焦：国产创新药呋喹替尼。 2023年1月23日，和黄医药公告，其与武田制药达成独家许可协议，在除中国内地、香港和澳门以外的全球范围内进一步推进呋喹替尼的开发、商业化和生产。根据协议，和黄医药将获得总额高达11.3亿美元的付款。 本周周报，我们从分子设计、商业化布局，以及临床研究等角度全面解度国产创新药——呋喹替尼。 携手武田，重磅疗法呋喹替尼有望再创佳绩。 和黄医药是商业化阶段的全球创新制药公司。和黄医药已锻成研发+生产+商业化三位一体平台，拥有3款商业化产品。 呋喹替尼具独特高选择性，高效低毒。呋喹替尼是一种高选择性、强效的VEGFR-1、-2、-3抑制剂，独特的设计使其不仅在贝伐珠单抗经治患者中起效，又具有更优良的安全性和耐受性。 后来居上，呋喹替尼获市场认可。自2018年获批起，呋喹替尼累计销售额超10亿元；后来者居上，2022Q2其市场份额达43%。 呋喹替尼先后获得两家全球制药巨头青睐。2013年礼来以8650万美元获得呋喹替尼中国独家商业化权益，并需支付销售额的70%-80%。2023年武田制药以11.3亿美元高价赢得呋喹替尼除中国外全球独家商业化权益。 这一合作将极大推进呋喹替尼国际化征程。 围绕结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、肾细胞癌等高发癌种，呋喹替尼共推进5项注册临床研究，预计三年内完成全部NDA申请。 【FRESCO-2研究】呋喹替尼晚期结直肠癌疗法国际多中心三期研究。和黄医药已启动美国滚动递交，并计划2023年完成美国、欧洲及日本递交。横向对比来看，呋喹替尼相比瑞戈非尼、TAS-102等具有更好疗效。 【FRESCO研究】NMPA批准呋喹替尼作为晚期结直肠癌疗法的坚实基础。在接受了至少2种化疗的中国转移性结直肠癌患者中，口服呋喹替尼与安慰剂相比显著提高临床疗效。 【联合PD-1单抗】显著提高呋喹替尼在结直肠癌末线治疗中的临床获益。与呋喹替尼单药疗法相比，无论是联合信迪利单抗，还是杰诺单抗，均能延长结直肠癌患者的中位无进展生存期，且呋喹替尼使用剂量更低。 【FRUTIGA研究】呋喹替尼联合化疗2线治疗晚期胃癌。达到一个主要终点（PFS），另一主要终点（OS）可观察到中位值改善。基于FRUTIGA研究的积极结果，和黄医药将于2023年上半年向NMPA提交NDA。 二、医药板块创新药个股行情回顾： 2023.1.16-2023.1.20沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为微芯生物、凯因科技、恒瑞医药、迈威生物-U、三生国健。后5的为众生药业、前沿生物-U、荣昌生物、君实生物-U、百奥泰-U。 2023.1.16-2023.1.20港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为药明巨诺-B、三生制药、圣诺医药-B、和誉-B、信达生物。后5的为先声药业、亚盛医药-B、德琪医药-B、开拓药业、基石药业-B。 三、创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。在良好政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦：国产创新药呋喹替尼 2023年1月23日，和黄医药公告，其子公司和记黄埔医药（上海）有限公司与Takeda PharmaceuticalCompanyLimited（武田制药）之子公司达成独家许可协议，在除中国内地、香港和澳门以外的全球范围内进一步推进呋喹替尼的开发、商业化和生产。根据协议，和黄医药将获得总额高达11.3亿美元的付款，其中包括协议完成时4亿美元的首付款，以及可高达7.3亿美元的潜在未来里程碑付款。 本周周报，我们从分子设计、商业化布局，以及临床研究等角度全面解度国产创新药——呋喹替尼。 1.1携手武田，重磅疗法呋喹替尼有望再创佳绩 研发+生产+商业化三位一体，和黄医药致力于将自主发现创新药物带向全球患者。和黄医药是一家处于商业化阶段的创新型生物医药公司，致力于发现、全球开发和商业化治疗癌症和免疫性疾病的靶向药物和免疫疗法。集团旗下公司共有约5,000名员工，其中核心的肿瘤/免疫业务拥有约1,800人的团队。以科学为导向，公司已建立了一体化的新药研发及商业化平台，用于全球创新药物的研发与生产。 研发方面，公司自主研发了13个抗肿瘤创新分子药物，其中3款创新肿瘤药物已在中国获批上市（呋喹替尼胶囊、索凡替尼胶囊、赛沃替尼片）；6款创新药物的逾15项注册研究，预计于未来三年内公布结果或提交上市申请。公司核心产品呋喹替尼已向美国滚动提交上市申请，即将于欧洲、日本递交注册审批申请；赛沃替尼的多项全球III期研究正在稳步推进，包括多种非小细胞肺癌与乳头状肾细胞癌。 生产方面，公司新旗舰工厂预计将于2023年4月投产，届时产能将扩大5倍。 商业化方面，中国肿瘤专科商业化团队可覆盖中国超过3,000家肿瘤医院。2022年上半年，公司肿瘤业务收入增长113%至9,110万美元。 图表1：和黄医药一体化的新药研发及商业化平台 呋喹替尼具备更高的VEGFR亚型选择性，已在中国获批用于治疗结直肠癌。呋喹替尼是一种高选择性、强效的血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1、-2及-3抑制剂，可通过口服给药。首先，VEGFR抑制剂在抑制肿瘤的血管生成中起到至关重要的作用，呋喹替尼可有效拮抗VEGFR1、2、3，在贝伐珠单抗治疗失败的患者中观察到了一致的临床获益。更重要的是，呋喹替尼的独特设计使其激酶选择性更高，高选择性使其脱靶毒性更低，耐受性更好。迄今为止，呋喹替尼在患者中的耐受性普遍良好，其与其他抗肿瘤疗法联合使用的研究正在进行中。2018年9月，呋喹替尼获中国国家药品监督管理局批准在中国销售，并于2018年11月以商品名爱优特 ® 商业上市，适用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，包括既往接受过抗VEGF治疗和/或抗EGFR治疗（RAS野生型）的患者。2020年1月起，呋喹替尼获纳入中国国家医保药品目录。 图表2：呋喹替尼具备更强的VEGFR亚型选择性 图表3：呋喹替尼具备更强的VEGFR亚型选择性 图表4：FRESCO研究呋喹替尼安全性良好 治疗患者超5万、累计销售额超10亿，呋喹替尼为三线结直肠癌重要疗法。呋喹替尼上市以来累计治疗患者超过5万例，累计市场销售额超过人民币10亿元。2022年呋喹替尼销售再创新高，约14,000名新患者接受治疗，较2021年上半年增长约40%。2022年国家医保药品目录更新，呋喹替尼续约成功。尽管上市时间较晚，呋喹替尼已超越拜尔的瑞戈非尼片（拜万戈）占据三线结直肠癌患者市场领先地位，2022Q2呋喹替尼市场份额已达43%（IQVIA数据）。由wind医药库查询呋喹替尼中标价格为2646元每7粒（5mg规格），结合临床用法（21天连续口服5mg，停药7天），平均年用药金额为12.1万元。 图表5：呋喹替尼市场销售额（百万美元） 图表6：呋喹替尼市场份额 总金额高达11.3亿美元，呋喹替尼再携手全球制药巨头。早在2013年，礼来以总计8650万美元与和黄医药就呋喹替尼达成商业化合作，获得呋喹替尼在中国独家商业化权益，而后2020年双方修正合作，和黄医药与礼来共同推进呋喹替尼在华商业化活动。 根据预定的销售目标，礼来将向和黄医药支付约合呋喹替尼销售总额70%-80%的金额。 2023年1月23日，武田制药与和黄医药达成独家许可协议，在除中国内地、香港和澳门以外的全球范围内进一步推进呋喹替尼的开发、商业化和生产。根据协议，和黄医药将获得总额高达11.3亿美元的付款，其中包括协议完成时4亿美元的首付款，以及潜在的监管注册、开发和商业销售里程碑付款，并外加基于净销售额的特许权使用费。在交易生效后，武田制药将全权负责呋喹替尼在除中国内地、香港和澳门以外的全球所有地区的开发和商业化。和黄医药也将继续与礼来公司合作，专注于推进呋喹替尼在中国内地的后期临床试验和商业化。与礼来的合作加强了呋喹替尼在中国开发与商业化的实力，而与武田制药的合作将极大加速呋喹替尼在全球范围的商业化进程。 后续和黄医药将重点推进呋喹替尼的注册研究与监管批准。呋喹替尼共有5项重点临床研究，针对结直肠癌的FRESCO研究与FRESCO-2研究已取得积极结果，2023年将完成在美国、欧洲、日本的注册递交；针对胃癌的FRUTIGA研究仅达到一个主要终点，预计2023年上半年完成NDA申请；此外，和黄医药正在开发呋喹替尼和PD-1单抗联合疗法用于治疗子宫内膜癌、肾细胞癌等其他实体瘤。 图表7：呋喹替尼重点临床研究一览 1.2结直肠癌：临床需求亟待满足，呋喹替尼国内外注册研究结果积极 转移性结直肠癌发生率高，末线治疗仍有巨大临床需求有待满足。结直肠癌是始于结肠或直肠的癌症。根据国际癌症研究机构（IARC）的数据，结直肠癌是全球第三大常见癌症。在2020年估计造成超过93.5万人死亡。在美国，2022年估计将新增15.5万例结直肠癌新症以及5.4万例死亡；在欧洲，结直肠癌是第二大常见癌症，约有52万例新增病例和24.5万例死亡；在日本，结直肠癌是最常见的癌症，2020年估计有14.8万例新增病例和6万例死亡。尽管早期结直肠癌能够通过手术切除，但转移性结直肠癌5年存活率仅略高于14%，现有疗法治疗效果不佳且治疗方案有限。已获批的三线疗法使用有限，例如2012年第三季度FDA批准的瑞戈非尼有肝脏毒性黑匣子警告与2015年第三季度获批的TAS-102使用率仅为20%-30%，有巨大的未被满足的临床需求。较大的亚型使用传统选项进行治疗，更新的治疗方案则侧重于分散的明确的突变位点。由于结直肠癌高患病率，以及新靶向疗法的面市，据IQVIA预测，2025年美国结直肠癌市场规模约为35亿美元。 图表8：结直肠癌是确诊时第二最常见的转移性癌症 图表9：被诊断患有转移性结直肠癌的患者的5年相对生存率较低 结直肠癌是呋喹替尼的核心治疗领域，正在全球范围全面深入开发。和黄医药围绕结直肠癌，在全球范围内进行了全面布局，包括囊括了416例患者的FRESCO中国三期研究、囊括了691例患者的FRSCO-2全球三期研究，以及囊括了116例患者的美国1b期研究。强有力的临床数据显示，呋喹替尼结直肠癌三线及后线疗法可以显著改善转移性患者预后，并产生较为有限的耐药性。 图表10：呋喹替尼结直肠癌适应症全球布局 1.2.1FRESCO-2研究：呋喹替尼晚期结直肠癌疗法国际多中心三期研究 基于FRESCO-2国际多中心临床试验结果，和黄医药已启动美国滚动递交，并计划2023年完成美国、欧洲及日本递交。FRESCO-2研究启动前，公司已与美国、欧洲及日本的监管机构进行了充分讨论；并且美国已授予呋喹替尼