日积月累、循序渐进：中国创新与仿制药出海的过去、当下与前瞻

华安证券研究所华安研究•拓展投资价值1分析师：谭国超(S0010521120002)华安证券研究所日积月累、循序渐进：中国创新与仿制药出海的过去、当下与前瞻证券研究报告2022年6月 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值2➢中美历史政策对比（2010年为例）：在创新药物研发指南、研发周期、审批程序、审批时限、注册加速、数据保护等方面中美存在较大差异，美国创新药系统的完善对于后续中国创新药系统的建立提供了良好的启发意义。➢中国历史出海药品概览：在出海历史上，中国药物出海可以分为西药创新药、西药仿制药和中药3个部分，其中创新药可以分为自主出海（泽布替尼、西达基奥仑赛、马来酸左旋氨氯地平片等）和license out（西达苯胺、替雷利珠单抗、维迪西妥单抗、奥布替尼等）。仿制药品类较多包括盐酸文拉法辛、注射用伏立康唑、硫酸妥布霉素等。中药包括连花清瘟胶囊、黄芪当归胶囊、藿香正气液等。➢中国医药出海当下契机与挑战：集采和医保增加国内药企往外走的动力，“十四五”及一带一路政策推动经济外扩。FDA针对药物安全性、有效性、生产加工储存、数据真实性等都有相对比较成熟的条例，并且针对外国非MRCT、纯外国数据、SoC对比、研究终点设计、临床创新等方面提出了相关的要求。➢中国医药出海具体成果：分为创新药出海（美国+其他国家）和仿制药出海，（1）出海美国进行中的包括恒瑞医药、君实生物、荣昌生物、百济神州、亿帆医药等。（2）出海美国进行中/已完成的仿制药包括恒瑞医药、苑东生物、华海药业、健友股份。（3）出海其他国家包括恒瑞医药、君实生物、百济神州、传奇生物、荣昌生物、复星医药、科伦药业等。➢推进中/潜在出海药物：恒瑞医药创新药海曲泊帕乙醇胺片（商品名：恒曲®）用于恶性肿瘤化疗所致血小板减少症适应症（CIT）获得FDA授予的孤儿药资格认定，海曲泊帕乙醇胺片临床试验及上市注册的进度将加速推进。英国药品和健康产品管理局(MHRA)已受理翰森制药第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿美替尼的上市许可申请（MAA）。➢建议关注：恒瑞医药、百济神州、君实生物、荣昌生物、科伦药业、苑东生物、亿帆医药、以岭药业等。核心观点：证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值3C目录ONTENTS0中美医药历史政策环境02中国历史出海药品梳理当下FDA审批程序概览创新药美国出海案例中国医药出海当下契机与挑战07创新药其他国家出海案例030401020508060910创仿药物出海推进中的项目仿制药美国出海案例相关标的分类汇总风险提示 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值44中美医药历史政策环境 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值51.创新药物注册申报前的监管激励政策：中美创新药历史政策对比——以2010年为例证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明中国美国创新药物研发指南尚没有类似创新药物研发指南的文件，加大了我国创新药物研发的盲目性，使我国药物研发始终处于低水平重复的状态，降低了创新药物研发的可操作性FDA新药审评研究中心（CDER）制定了全面、详细、富有可操作性的创新药物研发指南。其目的是让企业及时了解FDA对创新药物研发的最新技术要求及标准减少创新药物开发过程中的盲目性达到指导企业有效研发创新药物研发周期《药品注册管理办法》（2007年10月1日起施行）仍然要求申报单位完成全面的药学、药理、毒理的研究质量标准经审核后再批临临床严格准入制度，延长了创新药物研发周期。FDA对临床研究采取备案制度即对于企业提交的创新药物临床研究申请FDA30d内没有反馈消息企业就可以按照提交的方案进行临床研究。FDA着重对创新药物进行安全性评价严格监管临床研究过程并在该创新药物申报生产时进行全面、系统地评审针对罕见病的创新药物《药品注册管理办法》第四条中对治疗疑难危重疾病的新药提出了实行特殊审批政策。但该政策缺乏相应的实施细则、可操作性不强。而且与美国上述政策比较其惠激励力度远远不够。美国《罕见病药品法》是这类监管激励政策的典型代表。其主要内容包括：①基金资助，主要用于罕见病药品的临床研究。②税收减免，罕见病药的临床研究阶段费用享有50％的免税优惠再7年内有效。剩余的50％可以减税总的税收减免可达临床研究总费用的70％。③优先评审，按照治疗潜能罕见病药品大多符合优先评审的条件。④申请费减免，此外罕见药品办公室（OOPD）还为罕见病药品申请上市的临床前和临床研究提供咨询帮助以缩短研究时间降低开发成本资料来源：中美创新药物研发监管激励政策的比较研究、华安证券研究所 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值62.创新药物评审过程中的监管激励政策：中美创新药历史政策对比——以2010年为例证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明中国美国审评程序和申报机制多次申报、二级审评的审评机制。省级药品监督管理部门负责形式审查和初审上报国家药品监督管理局后，注册司“受理办”进行再次形式审查。审评周期长、审评效率低、审评成本高等一系列问题FDA采取直接申报、一级审评的申报机制。CDER对NDA的申报资料首先进行60天的初审（其中包括形式审查）对于形式审查不合格或技术内容存在明显缺陷的申报资料一律不受理而退审，通过初审后的NDA直接进入复审（其中包括技术审查）审评过程中申请人与审评机构之间的双边交流申报人与审评机构之间的文件往来不利于良好的沟通药物审评研究中心与申请人、研制单位的交流极为密切审评时限是否留有机动空间法律强制性，严格规定日期目标式时限各类药品申请及审评行为时限是针对90％的药品申请。即任何一种药品申请和任何一个审评环节都留有10％的空间用于处理特殊事例来以此应对审评过程可能会出现的突发事件药品标准在药品注册管理中的作用在申报生产时药检要对申报的质量标准进行复核，对试剂的药品进行检验FDA不对药品单独管理，不发布质量标准加速审评的政策差异未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂断发现的药材及其制剂；未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药①处方药申报收费制度②加快审评时限的“优先审评”政策、与FDA全过程沟通的“快速路径”政策、有条件批准的加速审批政策资料来源：中美创新药物研发监管激励政策的比较研究、华安证券研究所 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值73.创新药物上市后的监管激励政策：中美创新药历史政策对比——以2010年为例证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明中国美国药品数据保护国家食品药品监督管理局自批准该许可之日起6年内对未经已获得许可的申请人同意使用其未披露数据的申请不予批准；申请人提交自行取得数据的除外5年保护期：含有FDA从未在其他新药申请中批准上市过的新化学活性分子或离子的药品。3年保护期：通过改变剂型、给药途径或使用条件而具备了新的适应证或用途并经过了必要的新临床试验（不包括生物等效性试验）的药品。7年保护期：罕见病药品。儿科药品：在5年期、3年期或7年期的基础上额外再增加6个月的数据保护。资料来源：中美创新药物研发监管激励政策的比较研究、华安证券研究所 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值88中国历史出海药品梳理 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值99创新药出海——自主出海1.泽布替尼⚫出海国家：已在美国（2019.11）、中国（2020.06）、欧盟（2021.11）、英国（2021.12）、加拿大（2019.11）和澳大利亚（2019.11）在内的45个市场获批多项适应症⚫海外竞争格局：目前，全球共有5款BTK抑制剂上市。分别为阿卡替尼、泽布替尼、伊布替尼、奥布替尼和Velexbru，其中小野制药和吉利德的Velexbru以及诺诚健华的奥布替尼分别只在日本和中国上市。证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：公司官网、华安证券研究所公司药品名获批适应症获批时间百济神州泽布替尼套细胞淋巴瘤2019.11.14百济神州泽布替尼华氏巨球蛋白血症2021.09.01百济神州泽布替尼边缘区淋巴瘤2021.09.14药品名适应症获批时间药品名适应症获批时间伊布替尼小淋巴细胞性淋巴瘤2016.05.06阿卡替尼套细胞淋巴瘤2017.10.31伊布替尼套细胞淋巴瘤2016.12.02阿卡替尼慢性淋巴细胞白血病2020.11.05伊布替尼边缘区淋巴瘤2017.01.18阿卡替尼小淋巴细胞性淋巴瘤2021.01.02伊布替尼移植物抗宿主病2017.08.02Velexbru原发性中枢神经系统淋巴癌2020.03.25伊布替尼华氏巨球蛋白血症2019.08.14Velexbru华氏巨球蛋白血症2020.08.21伊布替尼慢性淋巴细胞白血病2020.09.07Velexbru 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值1010创新药出海——自主出海2.西达基奥仑赛⚫出海国家：美国⚫海外竞争格局：西达基奥仑赛是首款获得FDA批准的国产CAR-T细胞疗法，也是全球第二款获批上市的BCMA靶向CAR-T疗法。目前，针对BCMA靶点的CAR-T在传奇生物西达基奥仑赛获批之前仅有BMS和蓝鸟研发的Abecma，于2021年3月获得FDA批准。证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：公司官网、华安证券研究所公司药品名获批适应症获批时间传奇生物西达基奥仑赛复发或难治性多发性骨髓瘤2022.03公司药品名获批适应症获批时间百时美施贵宝(BMS)与蓝鸟生物(bluebirdbio,Inc)Abecma复发或难治性多发性骨髓瘤2021.03 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值1111创新药出海——自主出海3. ZINGO⚫出海国家：美国⚫海外竞争格局：首只无针、无痛的粉末注射系统。目前，全球共有多款局部麻醉产品上市。证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：Insight、华安证券研究所公司药品名获批适应症获批时间香港普乐药业ZINGO局部麻醉2007.08药品名企业成分适应症AKTENTHEA PHARMA利多卡因局部麻醉ALTAFLUOR BENOXALTAIRE PHARMS INC奥布卡因局部麻醉CARBOCAINEHOSPIRA甲哌卡因局部麻醉CITANESTASTRAZENECA丙胺卡因局部麻醉 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值1212创新药出海——License Out➢2011~2020：⚫2007年3月，微芯生物将其在研产品西达本胺在中国以外的全球开发权益以2800万美元的价格授权给了美国HUYA公司，这是国内首个创新药的license out案例，开创了中国创新药对外权益许可的先河。自此之后的5年时间里，国内只发生了一起license out：2011年12月，和记黄埔医药将其研发的c-Met抑制剂沃利替尼的海外权益授予了阿斯利康。直到2020年前，我国每年license out不超过十例，总体看数量较少。✓开辟先河：✓交易金额TOP5：证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：中康产业资本研究中心、华安证券研究所授权方被授权方合作内容交易金额交易时间微芯生物美国HUYA西达苯胺在除中国外全球的开发权益2800万美元2007.03授权方被授权方合作内容交易金额交易时间百济神州新基替雷利珠单抗亚洲地区（除日本)以外的实体瘤开发权益转让给新基13.93亿美元2017.07信达生物礼来3个肿瘤免疫治疗双特异性抗体药物的国外市场开发、生产、销售10亿美元2015.10誉衡药业/药明生物美国Acrus将全人创新抗PD-1抗体GLS-010注射液在北美、欧洲、日本及其他地区的独家开发、商业化权利许可给专注于研发创新肿瘤免疫疗法的美国生物技术公司ArcusBiosciences,Inc.8.16亿美元2017.08恒瑞医药美国IncyteSHR-1210除中国大陆、香港、澳门和台湾地区以外的全球独家临床开发和市场销售的权利7.95亿美元2015.09复宏汉霖KalbeGenexi