医药生物行业周报-创新药周报：2022 ASCO年会创新技术研究追踪

一、本周聚焦：2022 ASCO年会创新技术研究追踪 备受瞩目的2022美国临床肿瘤学会（ASCO）盛会于2022年6月3日-6月7日举行。各个癌症领域的最新进展逐个公布。本周，我们对ASCO大会上重要创新治疗技术与新兴靶点研究结果进行整理，全面追踪全球肿瘤治疗前沿发展情况。 1.循环肿瘤DNA：胃肠道癌症的新兴工具：大会上总结了目前关于ctDNA在胃肠道肿瘤诊断和治疗中的应用的证据，包括食道癌、胃癌等多种癌症； 2.VIGex基因表达特征作为免疫检查点治疗的新型预测性生物标志物获得验证：INSPIRE临床试验探索VIGex预测帕博利珠单抗治疗效果的性能，并将VIGex与其他可预测ICT治疗效果的生物标记物进行了比较。 3.人工智能识别预测基于组织病理学图像的同源重组缺陷：iPREDICT-HRDAI平台支持HRD状态预测可以在诊断H&E载玻片上快速且经济地产生结果。 4.无活检利用PD-L1 PET成像进行免疫治疗决策:使用18F-BMS-986229示踪剂进行PET成像获得的PD-L1信号与免疫治疗早期疗效相关。 5.SUMOylation小分子抑制剂TAK-981联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤Ib期研究:TAK-981增强免疫系统对肿瘤细胞的应答，从而抑制肿瘤生长。在经治NSCLC和MSS-CRC患者中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。 6.新免疫检查点BTLA单抗早期研究数据发布：君实生物Icatolimab单药治疗晚期实体瘤/单药或与特瑞普利单抗联合治疗复发难治性淋巴瘤表现出良好安全性并显示初步疗效。 7.强势靶点GPRC5D提供多发性骨髓瘤治疗新思路：原启生物GPRC5D CAR-T疗法OriCAR-017在复发难治多发性骨髓瘤安全性良好，所有剂量组显示持续疗效；杨森GPRC5D×CD3双抗talquetamab治疗多发性骨髓瘤ADC/CAR-T经治患者初步获得良好安全性及有效性结果。 8.叶酸受体（FRα）ADC在FRα高复发性卵巢癌中的II期试验：华东医药FRαADC药物展现治疗FRα高复发性卵巢癌患肢临床潜力。 二、医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为艾力斯-U，泽璟制药-U，南新制药，键凯科技，微芯生物。后5的为君实生物-U，众生药业，罗欣药业，舒泰神，科兴制药。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为康方生物-B，康宁杰瑞制药-B，亚盛医药-B，嘉和生物-B，信达生物。后5的为君实生物，德琪医药-B，加科思-B，翰森制药，先声药业。 三、创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦：2022ASCO创新技术研究追踪 备受瞩目的2022美国临床肿瘤学会（ASCO）盛会于2022年6月3日-6月7日在美国伊利诺伊州芝加哥以线上线下混合会议形式举行。各个癌症领域的最新进展逐个公布。 上周，我们对即将在2022 ASCO上展示的创新项目进行前瞻，国内创新企业成果丰富。 本周，我们对本次ASCO大会上重要创新治疗技术与新兴靶点研究结果进行整理，全面追踪全球肿瘤治疗前沿发展情况。 1.循环肿瘤DNA：胃肠道癌症的新兴工具 2022 ASCO大会上总结了目前关于循环肿瘤DNA（ctDNA）在胃肠道肿瘤诊断和治疗中的应用的证据，包括食道癌、胃癌、结肠癌、肝癌和胰腺癌等： ctDNA技术代表了胃肠道癌症诊断中的一种新兴工具，与基于组织的肿瘤采样相比具有不断发展的优势。 ctDNA检测早期胃肠道癌症患者根治性治疗后微小残留病灶的能力可以增强个体化辅助治疗并改善预后。 ctDNA可以在成像前几个月检测到疾病复发，为早期干预提供机会。 ctDNA的水平可反映患者体内肿瘤的全景数据，能够全面反映与肿瘤组织相同的突变基因组信息，通过检测患者体内ctDNA的水平，可获取肿瘤的相关踪迹信息。 在生理或病理状态下，细胞发生坏死或凋亡时，细胞核内或线粒体内的DNA会释放到血液、胸腔积液、脑脊液、尿液和痰液等体液中。循环游离DNA（cfDNA）是细胞外DNA的降解产物，片段大小约为150bp~200bp。健康人体的cfDNA浓度通常低于100μg/L，平均约为30μg/L;而中晚期肿瘤患者体内cfDNA浓度可高达1000μg/L，平均约为180μg/L。ctDNA是cfDNA家族中的一类，来源于肿瘤细胞，主要由单链或双链DNA以及单链与双链DNA的混合物组成，可反映肿瘤的异质性。 在健康人体中，ctDNA的水平很低；而对于肿瘤患者，可检测到较高水平的ctDNA，且其体内的ctDNA比例与肿瘤负荷呈正相关。 ctDNA是血液中来自原发性或转移性癌症部位的肿瘤衍生的片段化DNA。通过液体活检越来越多地发现肿瘤特异性遗传和表观遗传异常，是一种用于分离和分析外周循环中ctDNA的新型微创技术。液体活检和其他新兴ctDNA技术代表了癌症诊断的范式转变，它们可以检测早期疾病患者的微小残留疾病，改善风险分层，捕获肿瘤异质性和基因组进化，并增强ctDNA引导的辅助和姑息性癌症治疗。 除此之外，ctDNA可用于监测转移性疾病患者对新辅助和术后治疗的肿瘤反应。 对于被认为患有高危疾病的患者，使用清除ctDNA作为辅助化疗升级/降级的终点已成为目前肿瘤界的重要研究领域。使用ctDNA作为治疗反应替代指标的可能性包括总生存期、无进展生存期和无病生存期，将缩短研究时间并加快新疗法的开发。 图表1：患者接受ctDNA检测能够更早的发现复发风险 图表2：ctDNA个性化特异性检测方法动态监测预测无复发生存（RFS） 图表3：诊断时、任何治疗前，检出与未检出ctDNA的患者相比，复发风险高5.8倍 2.VIGex基因表达特征(GES)作为免疫检查点治疗(ICT)的新型预测性生物标志物获得验证 VIGex是在NanoString平台上开发、通过RNA-seq验证的包括12个基因表达特征（GES）的分类算法。VIGex可将肿瘤样本分为热、中冷（I-冷）和冷三个亚组。在之前的研究中，VIGex定义的热亚组患者在Vall D‘Hebron医院（VH）开展的Ⅰ期ICT临床试验（ESMO2020）中有着更好的预后（无进展生存期）。 加拿大多伦多综合医院研究人员在玛格丽特公主癌症中心（PM）开展了INSPIRE临床试验（NCT02644369），探索VIGex预测帕博利珠单抗治疗效果的性能，并将VIGex与其他可预测ICT治疗效果的生物标记物进行了比较。 实验方法：参与本研究的晚期实体瘤患者接受了帕博利珠单抗治疗（200 mg，静脉滴注，q3w）。研究人员使用Illumina NextSeq550平台给肿瘤基线样本做了RNA-seq，并使用VIGex算法依据测序数据对肿瘤进行分类。在基线（B）和治疗第3周期（C3）开始时，检测患者循环肿瘤DNA（ctDNA）。肿瘤突变负荷（TMB）定义为每百万碱基中非同义突变的数量。PD-L1表达采用免疫组化方法进行评估。将热亚组患者与I-冷+冷亚组患者进行比较，然后根据VIGex亚组和与B相比C3时ctDNA的变化（ΔctDNA）的组合定义了4个组。生存时间用Kaplan-Meier法计算，并建立Cox比例风险模型。 试验结果：研究最终共纳入76例患者（31名男性，45名女性），中位年龄55岁（21~81），ECOG评分0-1，其中高级别浆液性卵巢癌16例，三阴性乳腺癌12例，头颈部癌症12例，黑色素瘤10例，其他癌症26例。 帕博利珠单抗的中位治疗周期为3（1~35），中位随访期14月（1~67），中位无进展生存期（PFS）10.9月，中位总生存期（OS）14月。 治疗总应答率（依据RECIST 1.1判断）热亚组为24%，冷亚组为10%（p=0.22）。 在根据肿瘤组织学、TMB和PD-L1表达调整的多变量模型中，热亚组有着较高的OS（HR 0.43；95%CI 0.23-0.81；p=0.009）和PFS（HR 0.48；95%CI 0.25-0.95；p=0.036）。 57例患者同时具有VIGex和ΔctDNA数据，ΔctDNA的加入进一步提高了VIGex对OS的预测性能。 在使用RNA-seq独立外部数据集时，VIGex对ICT治疗作用有很好的预测能力。 VIGex提供的预测信息与PD-L1和TMB无关，将ΔctDNA与基线VIGex分类结合可能会改进其对ICT治疗作用的预测能力。 图表4：热亚组有着较高的OS和PFS 3.人工智能识别预测基于组织病理学图像的同源重组缺陷（HRD） 同源重组缺陷（HRD）肿瘤对以铂类为基础的化疗和多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂（PARPi）治疗很敏感。除了突变的BRCA-1和BRCA-2（BRCA1/2）（原本是同源重组DNA修复途径的关键成员），基因组不稳定性，包括杂合丢失、端粒等位基因失衡和基因组大片段迁移也是HRD的预测因素。HRD检测目前是通过测序进行的，可能需要2-4周的时间才能得出结果，且错误率高，需要大量的组织，成本高昂。 来自美国的研究团队开发并测试了一个名为iPREDICT-HRD的AI平台，该平台可以通过H&E切片来预测HRD状态。且速度快、精度高、性价比高。 研究方法：人工智能引擎在120张H&E载玻片上进行了训练，这些载玻片用于在NGS进行HRD评估的手动显微切割之前识别肿瘤。提取组织病理学特征，然后根据NGS检测结果进行特征映射以预测HRD状态。ResNet AI算法经过训练以分割、注释和预测HRD状态。70%的数据集用于训练，30%用于验证AI模型。 研究结果：使用单盲临床样本，验证集中iPREDICATE-HRD工具检测HRD状态的准确率为99.3%，灵敏度为100%，特异度为99%。HRD状态的特征块化预测显示了H&E切片上肿瘤内的异质性。对热图的视觉检测表明，存在具有高预测HRD状态能力的特征块，比具有异质性的切面上的平均HRD评分预测效果更好。 结论：人工智能支持的HRD状态预测可以在诊断H&E载玻片上准确执行，即使在有限的组织可用于测试的情况下，也可能快速且经济地产生结果。 4.无活检利用PD-L1 PET成像进行免疫治疗决策 非侵入性PD-L1 PET成像和18F-BMS-986229示踪剂来检测PD-L1可能成为规避PD-L1 IHC限制的方法。目前通常采用免疫组化方法（IHC）检测程序性死亡配体-1（PD-L1）的表达。但IHC检测必须取得组织标本，同一患者不同肿瘤之间的PD-L1 IHC结果不一