重点美国中小型生物技术公司CD70 深潜行业更新股票研究2022 年 5 月 12 日关键要点。领先于 CRSP 的 CTX-130（RCC 和 T/B 细胞淋巴瘤中的 CD70 同种异体 CAR-T）2Q22 的 Ph1 一线数据（可能在 EHA 或公司 PR），我们对 CD70 的生物学进行了深入研究，回顾了临床前数据，并与 2 KOL关于 CRSP 的 CTX 的临床数据和治疗范式-130，ALLO的（不是覆盖）ALLO-316，SGEN的海-CD70 和 ARGX（由 Emily Field 报道）库妥珠单抗。总体而言，我们认为 CD70 作为具有相对干净的肿瘤表达和短暂的正常组织表达的癌症靶点具有一些验证。鉴于其相对较高的 CD70 表达率，这些适应症可能仅限于肾细胞癌 (RCC) 和淋巴瘤。然而，即使在 CD70 高的肿瘤样本中，CD70 阴性癌细胞也占总癌细胞的很大一部分，这可能会限制患者的选择和最佳的临床益处。虽然有来自多种方法的令人鼓舞的临床前数据，但在抗体 cusatuzumab 未能在 Ph2 研究中显示临床疗效的情况下，仍缺乏临床验证。尽管 RCC 和淋巴瘤（NHL 和 HL）都存在大量未满足的需求，但鉴于相关的毒性、高成本和具有挑战性的管理，我们的 KOL 预计 CAR-T 疗法的门槛相对较高。因此，令人兴奋的临床概况的阈值将是~30% CR/~50% ORR 在 3-6 个月，PTCL 中 DOR >6mon，ORR 提高 10-20%，2-DLBCL 中 PFS 与双特异性相比高 3 个月，透明细胞 RCC 中 30% ORR 和 12 个月 PFS 以及非透明细胞 RCC 中的任何水平的反应。CD70 生物学作为癌症靶点提供了一些支持，主要适应症包括 RCC 和淋巴瘤。CD70 表达在肿瘤中是恒定的，但在健康组织中是短暂的和激活依赖性的。每个细胞的 CD70 拷贝数介于 CD19 和 HER2 之间，这是两个经过验证的癌症靶点。 RCC/NHL 表现出较高且均匀的表达，75%/65% 的患者为 IHC2，54%/31% 的患者为 IHC2根据活组织检查，≥75% CD70 癌细胞。CTX-130 临床前数据显示抗肿瘤活性，RCC 和淋巴瘤临床特征的高标准。CTX-130 诱导肿瘤消退并延迟肾癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌小鼠模型的复发。无论 CD70 表达水平如何，功效都基本保持。由于与护理标准相比，同种异体 CAR-T 毒性更大、成本更高且更难使用，我们的 KOL 为 PTCL、DLBCL、ccRCC 和 nccRCC 的疗效设定了很高的标准。ALLO-的临床前数据并不令人印象深刻316和 SEA-CD70，缺乏最先进的 cusatuzumab 的临床验证。无论 CD70 表达水平如何，ALLO-316 在 RCC 小鼠模型中都显示出一定的肿瘤抑制作用。然而，高剂量未能消除或抑制某些小鼠模型中的肿瘤生长。类似地，高剂量的 SEA-CD70 延缓了肿瘤的生长，但没有达到对肿瘤的充分控制。在一项 Ph2 研究中， Cusatuzumab/azacitidine 组合在 AML 中的疗效不如 venetoclax/azacitidine 组合，尽管该药物似乎耐受性良好。美国中小型生物技术公司积极的不变 美国中小盘生物科技 Gena Wang, PhD, CFA+1 212 526 4252刘彤博士+1 212 526 2021Sheldon Fan，博士，CFA+1 212 526 2298Harshita 波兰语+1 212 526 1961Barclays Capital Inc. 和/或其关联公司之一与研究报告中涵盖的公司开展业务并寻求开展业务。因此，投资者应注意公司可能存在可能影响本报告客观性的利益冲突。投资者应仅将本报告视为做出投资决定的单一因素。请参阅从第 31 页开始的分析师认证和重要披露。受限 - 内部 巴克莱 |美国中小型生物技术公司2022 年 5 月 12 日2内容数字’s CTX-130–抗 CD70 同种异体 CAR-T 11’ALLO-316–抗 CD70 同种异体 CAR-T 16’s 库萨珠单抗–抗 CD70 mAb 20’s 海-CD70–抗 CD70 mAb 23’对同种异体 CAR-T 的反馈’淋巴瘤和肾细胞癌中的 s Oppt 24图 1 CD70 在癌细胞系中的表达 6图 2 CD70 在肿瘤活检中的表达 7图 3 不同癌症的 CD70 IHC 强度 8图 4 不同癌症中所有 IHC 状态的 CD70 细胞百分比类型...................................................................................8图 5 患者原发性 RCC 样本中每个细胞的 CD70 拷贝数 9图 6 RCC 细胞系和患者样本中 CD70 拷贝数分布 9图 7 CD70 靶向治疗前景 10图 8 CTX-130 示意图 11图 9 CD70-KO CAR-T 表现出更高的增殖 11图 10 CD70-KO CAR-T 经受住了多重挑战（上图）体外 PD-L1 抑制（下图）12图 11 CD70-KO CAR-T 对 2nd挑战（上图）和 PD-L1高的体内肿瘤（下图）12图 12 CTX-110 在研究规模上的编辑效率 12 巴克莱 |美国中小型生物技术公司2022 年 5 月 12 日3图 13 研究规模（CTX-120、CTX-130、anti-CD33 CAR-T）和开发规模（CTX-110）的编辑效率 12图 14 CTX-130 对 CD70 有效前高后低细胞系 13图 15 CTX-130 淘汰 CD70低的长时间培养的细胞 13图 16 CD70 在实体癌细胞系中的表达 14图 17 CTX-130 抑制 A498 小鼠模型 14 中的肿瘤生长图 18 CTX-130 抑制 Hs766T 小鼠模型 14 中的肿瘤生长图 19 CTX-130 抑制 H1975 小鼠模型 14 中的肿瘤生长图 20 CTX-130 抑制 SK-OV-3 小鼠模型 14 中的肿瘤生长图 21 ALLO-316 和 QR3 格式的示意图 16图 22 自屏蔽示意图 16图 23 ALLO-316’在 786-O 模型中使用 CD70 KO 具有更高的功效 17图 24 ALLO-316 在 ACHN 模型中具有或不具有 CD70 的可比功效 17图 25 ALLO-316 效力在再激发后减弱（细胞毒性测定上限和压力测试降低）.............................................17图 26 ALLO-316 对 AML 细胞系（左）和原发性原始细胞（右下）有效 17图 27 ALLO-316 减少异种移植模型中的肿瘤体积 18图 28 ALLO 延迟原位 AML 模型中的肿瘤生长 18图 29 ALLO-316 耗尽 80% 人 MEP 离体 19图 30 抗鼠 CD70 CAR-T 对小鼠没有 HSPC 毒性 19图 31 CD70 阻断 Fab 克隆代表九个不同的 VH-VL 家族 20图 32 Cusatuzumab (ARGX-110) 抑制白血病干细胞增殖 21图 33 不同剂量下 cusatuzumab 的剂量标准化 AUC 22图 34 外周血与骨髓中的 Cusatuzumab 水平 22图 35 r/r PTCL 25 中的临床数据图 36 r/r DLBCL 中的临床数据–第 1 部分 26图 37 r/r DLBCL 中的临床数据–第 2 部分 27图 38 晚期/转移性透明细胞 RCC 的临床数据 29图 39 晚期/转移性 ccRCC 30 中的临床数据 巴克莱 |美国中小型生物技术公司2022 年 5 月 12 日4CD70 生物学介绍。分化簇 70 (CD70) 属于肿瘤坏死因子 (TNF)，即肿瘤坏死因子配体超家族 7 (TNFLSF7)。它由 193 个氨基酸 (50 kDa) 组成，可形成同源三聚体 II 型跨膜结构，通过基于其他 TNF 超家族成员的序列同源性预测。发现 CD70 可刺激 CD27，这是其独特的内源性受体，属于 TNF 受体相关因子 (TRAF) 相互作用受体，可激活替代性 NFκ B途径并增强细胞增殖和存活（Jacobs 等人，Pharmacol Ther 2015 155:1).健康组织中的表达模式CD70 表达是短暂的和激活依赖性的。CD70 主要存在于活化的人类 T、B、NK 和树突状细胞 (DC) 中，而在幼稚细胞中不存在。来自健康供体的循环 CD70 T 细胞富含具有 CD45RO 和 HLA-DR 抗原呈递的引发表型，能够分泌干扰素-γ （干扰素-γ）。在鼻内流感模型中，鼠 CD70 主要保留在细胞内并短暂地呈现在一小部分浸润 T 细胞的表面上，同时在初级反应期间达到峰值。此外，在髓质胸腺上皮细胞上也检测到 CD70（Lens 等人，免疫学 1997，90:38;Ven 等人，免疫疗法 2015，7:655;Tesselaar 等人，J Immunol 2003，170:33).CD27（CD70 的内源性受体）表达严格局限于淋巴谱系。CD27 已在人类 T、B 和 NK 细胞及其前体中以低水平显示。激活后，CD27 在初始 CD4 和 CD8 T 细胞上上调，在 T 细胞向效应细胞分化后减弱。在各种感染模型中，发现终末分化的效应 CD8 T 细胞具有最少的 CD27，然而，CD27 保留在长寿的中央记忆细胞中。Nolte 等人，Immunol Rev 2009，229:216).CD70 在静止的 DC 中从表面连续回收，但在静止的 T 或 B 细胞中没有。事实上，CD70 在未受刺激的 DC 中被发现，并且不断内化到细胞质中并循环回膜，这使得它无法通过常规染色检测到，但可以通过 CD70 特异性内化测定法测量。相比之下，没有观察到 CD70 在 T 或 B 细胞中再循环，因此可能不会在静息状态下表达。Kuka et al., J Immunol 2013, 191:2282).生理特性CD70-CD27 轴支持抗原特异性效应 T 细胞扩增，CD70 在抗原呈递细胞上呈递，CD27 在 T 细胞上呈递。与野生型 (WT) 相比，CD27 缺陷小鼠显示出浸润肺部的病毒特异性 CD8 和 CD4 T 细胞数量减少，同时在次级淋巴器官中保持相当数量的幼稚 T 细胞。在 CD70 缺陷小鼠中观察到 CD70-CD27 信号传导的类似作用，其中抗原特异性 CD8 T 细胞扩增在对淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒的初级反应中受损，而 CD4 T 细胞不受影响。此外，两项研究均表明效应 T 细胞保留了正常的溶细胞功能，甚至在没有 CD27 或 CD70 的情况下分泌更高水平的细胞因子。Hendriks 等人，Nat Immunol 2000，1:433;Munitic 等人，J Immunol。 2013, 190:1169). 巴克莱 |美国中小型生物技术公司2022 年 5 月 12 日5CD27 在与 CD70 相互作用后从 T 细胞中切割下来，而 CD70 又将 CD70 释放到 DC 上。可溶性 CD27 (sCD70) 是膜结合 CD27 的 32kDa 胞外结构域，在健康个体以及感染性和恶性疾病患者的血浆、血清和尿液中被发现. 在 CD27 的共培养模型中-/- DC 和 CD27 T 细胞，CD27 从 T 细胞表面蛋白水解切割并转移到 DC，其被 CD27/CD70 阻断抗体消除。还发现由此产生的 sCD27 可以有效地掩盖 DC 上的 CD70，禁止额外的相互作用（Jacobs 等人，Pharmacol Ther 2015 155:1;Burchill et al., Eur J Immuno