逐梦全球，中国创新药企乘风出海正当时

GBI携手KPMG联合出品 风口已至 创新药企出海“顺理成章” P2 海外寻路 解锁创新药企的海外增长密码P8 对中国生物医药领域来说，一个新时代正在加速到来。在传统中药、仿制药纷纷走出国门的背景下，我国本土创新药企从“孤帆远航”到“百舸争流”，正以“集团军”的方式昂首挺胸地驶往全球化“深海”。 中国对全球医药研发的贡献率于 2018 年上升至 4％—8％，跨入第二梯队，成为全球医药研发版图上的新力军。到 2020 年，中国创新药已迈入“出海”爆发期，以 Licenseout 形式出海的创新药数量高达 39 款，本土药企与海外药企的跨境交易累计 271 起，五年内实现增长 300%。 本土药企掀起“出海潮”，背后原由为哪般 原因一：“中美双报”下，日渐成熟的本土药企研 表 1. 历次国家医保谈判对比表 1. 历次国家医保谈判对比 2020 年中国处方药市场规模约 1.2 万亿元，剔除中成药和仿制药会骤降至 700 亿元。而据 Evaluate 分析，全球处方药市场2020 年达到 9040 亿美元， 约 5.8 万亿元。“中国最大的制药公司，几十个产品一年总销售 300 亿左右，也就是 50 多亿美元。 国市场销售额达到 1.157 亿美元，同比大增 535%。作为 BTK抑制剂市场极具竞争力的best-in-class产品，泽布替尼仍在通过扩充适应症和逐渐打开全球市场的方式不断实现销售放量，目前已经覆盖全球 45 个国家和地区。同时，通过与全球重磅炸弹药物 “伊布替尼”的头对头 PK 获胜，泽布替尼作为新一代 BTK 抑制剂也在国际市场进一步证明了临床价值，将驱动未来在更大适应症中的拓展。而目前的全球 BTK 抑制剂市场上，伊布替尼已经达到近 80 亿美元的销售额，成为了全球前十的畅销药物。 而艾伯维一个肿瘤产品，在全球就有 90 亿美元的销售额。我们几十个产品的销售额，不到艾伯维一个肿瘤产品的一半。” 事实上，当我们看到 2021 年以 690.12 亿美元收入占据全球第三排名的罗氏，在中国收入仅 36 亿美元，占总体 4%。而对于以 60 亿美元中国市场总收入（2021 年）继续稳坐中国处方药市场第一把交椅的阿斯利康来说，中国市场也仅占其总收入的16%。换言之，走出去，即是五倍甚至十倍的市场。毕竟，单凭国内市场， 很难支撑一家药企到达千亿市值后的持续成长。 两款 BTK 抑制剂产品在全球的成功，一方面证实了百济神州 （截至 2022 年 1 月）（截至 2022 年 1 月） 表 2. 已获批 BTK 抑制剂概况表 2. 已获批 BTK 抑制剂概况 原因三：寻求更优质“沃土”，以更好孕育创新“幼苗” 一方面，美国（及其他发达国家）的医疗保险福利相对更好、各方面政策体制成熟完善、市场（患者和医生）对创新药的接受度相对较高，这为创新药的萌芽提供了健康的沃土，也是美国新药市场规模占全球第一的原因；另一方面，美国的药品定价空间足够宽松，只要创新药具有足够竞争力，通常能得到比其他地区更高的定价。以O药（Opdivo）100mg/10ml 为例，中国大陆售价为 9260 元， 新加坡价格约为 1.5 万元一支，日本约为 1.7 万多元一支。据 FDA 在 2016 年 9 月批准修改后的Opdivo 给药方案，“每 2 周 1 次，每次 240mg”在美国的定价大约是 6500 美元（42250 元人民币），而中国大陆定价约为18442 元（数据来源：GPI）。除此之外，完善的数据保护、专利链接制度等给予药品更长的专利保护和市场独占期，为创新药的蓬勃发展修筑了坚固的市场竞争壁垒。 表 3. 已上市主要 BTK 抑制剂销售情况（部分）表 3. 已上市主要 BTK 抑制剂销售情况（部分） 原因四：对投资者承诺的兑现 “新药研发九死一生，高风险应有高回报！”而眼下，无论是来自靶点候选药物的白热化竞争，还是医保谈判和集采的 降价压力，使得一款新药即便渡过了 12-15 年的高风险研发的全球化战略的方向正确，另一方面也驱动着百济神州国际阶段，在国内上市后，也很难逃脱国内回报空间不断遭受挤化布局的更深入拓展。无可厚非，正处于快速发展期的百济压的命运。站在资本市场的角度，中国药企如果不走出去，神州，在成为业内全球化进度领先的新生代创新药企的同在国内实现的利润或无法与其他市场获得的高溢价相匹配。时，也成功建立了赛道举足轻重的地位。 作为目前国内唯一 A 股、H 股、美股三地上市的创新药企中国的创新药市场仅占全球约 10% 市场。为此从长远来看，——百济神州，也是国内创新药管线领先、临床试验最多“出海”也是本土药企未来能够在全球药物创新中拥有话语的知名企业之一。据其财报披露，泽布替尼（百悦泽）2021权的关键所在。 年全球销售额达到了 2.18 亿美元，同比增长 423%；其中美 出海征途栉风沐雨，本土药企砥砺前行 据 GBI 相关数据统计，创新药在道路险阻的漫漫“出海”征途上，就算万事俱备，有时也难免遭遇波折。2021 年 12 月，万春药业普那布林美国上市申请遇挫，FDA 指出普那布林提供的注册试验结果不足以证明其获益，需要进行额外的对照试验提供支持 CIN 适应症的实质性证据。公告当日，受此事件影响，万春药业美股股价暴跌 61%。 2022 年 3 月 1 日，由传奇生物与杨森生物共同开发的 CAR-T 产品西达基奥仑赛获得美国 FDA 批准，商品名：CARVYKTI，成为国内首款成功“出海”的细胞治疗产品，也是全球第 2 款获批的 BCMACAR-T 治疗。这一“出海”里程碑事件使业内备受鼓舞。然而西达基奥仑赛的美国上市之路也曾遇到波折，将 PDUFA（处方药用户付费日期）从 2021 年 11 月 29 日推迟至 2022 年2 月 28 日。在此期间，双方进行多次通信，并于 2021 年 10 月进行重大调整。据有关业内人士分析认为，由于本次 FDA 延期不涉及临床数据层面，意味着西达基奥仑赛的临床试验结果还是被 FDA 认可的。延期的主要原因可能在于监管方面对于细胞疗法的审核更加趋于谨慎，也可能是由于新冠疫情导致的审查程序受阻。 研发、资本、人才 ... 多重挑战迎面袭来 难点一：FDA 脖子“卡”哪儿？从拒批案例中找规律 “出海”意味着进入全球竞争，首当其冲的是技术壁垒。产品竞争肯定不能与国内同日而语，需要具有绝对优势。药物试验数据经 FDA 等权威机构的严格认证和获批，这是企业“出海”的先决条件。作为掌握着美国市场药物上市“生杀大权”的国际权威机构，FDA 在评估获批新药时，主要关注点是什么？我们试图从 2021 年 15 款遭 FDA 拒绝批准的全球新药中找到规律。 表 4. 15 款 FDA 拒批全球新药名单表 4. 15 款 FDA 拒批全球新药名单 2021 年 7 月 30 日 2021 年 8 月 11 日 肉毒素DaxibotulinumtoxinA 2021 年 10 月 15 日 生产现场检查 - 发现缺陷 2021 年 10 月 18 日 药物的临床数据，即有效性、安全性、与现有药品相比有无绝对优势等，是 FDA 在审批时的重要评估点。因此，试图以“价格优势”的擦边球方式进入美国市场，胜算或许不大。这是由于美国的药品价格体系与药物临床数据，实属两条独立的管理体系。 难点二：资本、速度、环境、人才… 新挑战，接踵而来 1- 与资本市场的“较量”1- 与资本市场的“较量” 世界银行曾发布报告“推动中国创新 - 最佳国际实践”提出布局，加强基础科研和投入，新机制和新靶点的开放倒逼创9 条具体建议，其中要点包括：加强基础科研研究和投入。新药企避开同质化竞争，引导努力迈向“原始创新”的阶段，美国 NIH 和 NSF 负责 60% 的年科学基础研究经费的拨款。加强“first-in-class”创新药的研发，加强国际合作避开对比 2017 年 OECD 国家 17% 的 R&D 投入在基础科研研究中，拥挤赛道，注重未满足重要品种研发。 而我国不到 5%。 在《中国医药创新十年展望》的报告中曾提出，未来十年，应让资本的力量逐渐倾斜至早期研发与成果转化阶段，以更专业、更早期、更理性的视角升级投资思路。 源头创新，需要真金白银的支持和对失败风险的包容。而目前很多市场化资本更愿投入于靶点明确且能快速上市的产品。实际上，资本和企业都不能急功近利，应关注研发长期 的市场占有率，其次为 25%。第三名之后的入场者，能分到的全球市场微乎其微，除非取得突破性的明显优势。 图 2. 《中国医药创新十年展望》资本投资未来 10 年展望图 2. 《中国医药创新十年展望》资本投资未来 10 年展望 图 3. 中国临床试验试验范围图 3. 中国临床试验试验范围 药企国际化要闯过的第一关， 便是全球多中心临床试验。 “如何通过试验设计，把临床前的一个好品种成功转化到临床试验上去，进而开发出来，是整个中国创新药的一个痛点。”一位业内专家表示。目前，仅有百济神州等个别国内药企开展了多项国际多中心临床研究，且其临床研究团队规模达近千人（美国 300+ 人），主要由自建团队负责跨国临床研究项目。目的是为了提升国内外临床研究团队协作能力，同时丰富团队成员执掌跨国研究的经验，提高试验管理水平和熟悉国外法规要求等。而中国大部分创新药企面临的的普遍状况是，在研发策略上的经验尚有欠缺，GlobalCRO 公司整个体系也没有很多对接我国本土企业的经验，两者都在不断提高和优化过程中。 “出海”是场时间争夺赛，“速度”是非常关键的要素之一。 在药效相差不大的前提下，全球首个上市的药物能争得 64% 海外布局，国际目标市场的“选择”与“进入方式” 目标国家的选择，是一个综合性的考虑。比如，对疾病谱、注册监管、竞争格局 / 现有治疗的可用性、未满足的需求、患者群体 / 流行病学、税收环境等，结合产品自身特点选择合适的市场。而对于全球市场的准入，可基于药物的国际参考定价、上市时间、报销时间、准入障碍、符合条件的患者人数、收入权衡等制定准入的策略和顺序。 美国作为全球最大的药品消费国，具有得天独厚的市场环境优势。一个产品若能通过 FDA 认证，不仅将迎来后续可观的盈利空间，也意味着得到了海外其他市场的“绿色通道”（价格和认证速度）。不过，美国 FDA 临床试验的难度和高成本也是企业需要认真考虑的问题。人人垂涎的“香饽饽”该如何“吃到”并“吃好”？ 独特观点 1：欧美市场“软着陆”，“适应症”选择策略是关键 之所以称罕见病，是由于患病人群少。而各地区对罕见病的定义也有所差异：美国：患病人数 < 20 万人 欧盟：患病率 < 1/2000 中国：新生儿发病率 < 1/10000、患病率 < 1/10000、患病人数 < 14 万 表 5. 中美罕见药物监管政策比较表 5. 中美罕见药物监管政策比较 独特观点 2：另辟蹊径，新兴市场蕴含巨大机会与潜力 QIDP 是根据美国抗生素研发激励法案（GAIN），即 2012 年FDA 安全与创新法案的一部分授予的。通过 QIDP 认证的抗生素，上市后可以在 Hatch-Waxman 法案所授予的独占权（通常是 NCE）基础上再享有 5 年额外的市场独占权。独占权与专利 表 6. 已在国外成功获批的本土新药表 6. 已在国外成功获批的本土新药 图 5. 同款药品在不同国家市场的治疗费用及变化趋势图 5. 同款药品在不同国家市场的治疗费用及变化趋势 需要强调的是，北美、欧盟纵然可以有力地抬高药物的商业天花板，但全球市场才是“出海”的最终目的。本土企业们必须在布局市场的时候，明确这一点，将格局打开。毕竟美国的大药企们，做的并非美国单一市场，而是全球市场。 选对模式，打赢出海攻坚战 格的监管要求，在全球布局临床试验的必要性和先发优势也日益凸显。 据财报披露，公司已完成在新泽西州的用地收购，计划建设一个占地约 1