2021中国CAR-T行业研究报告 CAR-T疗法概述中国CAR-T行业发展现状CAR-T行业发展壁垒及未来趋势231目录CONTENTS 研究范围界定与研究方法3u研究范围：在政策导向和资本认可的情况下，从2017年起中国CAR-T行业飞速发展，本报告主要探讨中国CAR-T行业发展现状，包括产业链上种下游的发展情况、市场接受度和2021年两款CAR-T疗法产品获批上市后的商业化落地情况。u研究方法：桌面研究、业内专家访谈u名词术语解释：免疫治疗：是指针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法。与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。CAR-T：全称Chimeric AntigenReceptorT-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。改造人体T细胞，嵌合特定的抗原受体，使其能够特异性的识别杀灭肿瘤细胞。肿瘤微环境：肿瘤细胞产生、生长及转移所处的内外部环境，由基质细胞、炎症细胞、脉管系统及细胞外基质(ECM)共同组成，具有低PH、低O2及营养缺乏的特征，不利于免疫细胞发挥作用。CD19:一种广泛表达于大多数B细胞、恶性B细胞和FDC的白细胞分化抗原，属于lg超家族。共刺激分子序列：CAR-T的细胞内信号转导序列只有一条链构成，当CAR和肿瘤细胞的靶抗原结合后，细胞内序列起到细胞激活CAR-T细胞活性的作用，而信号转导序列的差异也是区分不同代CAR-T的依据。 PART 1.CAR-T疗法概述 世界范围内血液肿瘤患者新发和死亡病例不断增加，急需新疗法5u近年来，世界范围内癌症患者数量不断增加，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，2020年中国新发癌症病例和癌症死亡人数均居全球第一。其中，中国新发癌症病例约457万例，占比达到全球总量23.7%，癌症死亡病例约300万例占全球总量30.2%。u血液肿瘤是起源于造血系统的一大类恶性肿瘤，主要包括多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤，其中淋巴瘤可分为非霍奇淋巴瘤和霍奇淋巴瘤。血液瘤中以非霍奇淋巴瘤发病率最高，弥漫性大B细胞淋巴瘤是非霍奇淋巴瘤最常见的一种病症。IARC发布的数据显示，2020年世界血液瘤新发病例约128万，死亡病例数达到65万。同时血液肿瘤一线治疗后复发率较高，以弥漫性大B细胞淋巴瘤为例，30%-40%的患者会出现耐药或疾病复发情况。肿瘤实体瘤（90%）血液瘤（10%）多发性骨髓瘤白血病淋巴瘤非霍奇淋巴瘤霍奇淋巴瘤肺癌结直肠癌肝癌...病症新发病例数发病率死亡病例数死亡率多发性骨髓瘤1764042.3570431.5白血病4745196.13115944.0淋巴瘤非霍奇淋巴瘤5443527.02597933.3霍奇淋巴瘤830871.1233760.3总计1278362-651806-亿欧智库：2020年世界血液瘤新发和死亡病例情况亿欧智库：常见肿瘤分类来源：International Agency for Research on Cancer CAR-T疗法通过基因工程激活人体免疫反应，有效弥补了治疗空缺6u作为肿瘤免疫治疗的一种特异性疗法，CAR-T（ChimericAntigenReceptorT-Cell）又称嵌合抗原受体T细胞疗法，是通过细胞基因工程，利用识别肿瘤相关抗原抗体的嵌合蛋白与患者体内提取到的T细胞进行修饰，经过纯化和大规模扩增之后的T细胞导入回患者体内后能特异性识别肿瘤细胞相关抗原靶点，激活人体免疫反应，杀灭肿瘤细胞。uCAR-T疗法目前主要应用在末线血液恶性肿瘤治疗中，对于传统治疗手段已经失效的末线患者来说弥补了治疗空缺。与传统血液瘤治疗相比，CAR-T疗法由于只需一次注射，一次用药，治疗周期短，对患者的创伤小，副作用小，治疗周期短，治疗精准度高，但同时使用范围局限，费用高。亿欧智库：血液肿瘤治疗方式优劣势比对疗法创伤并发症患者损伤治疗周期复发率风险适用范围精准性费用放疗化疗靶向治疗免疫治疗：CAR-T来源：公开资料，亿欧智库整理 技术发展：目前以二代CAR-T为主，第四、五代还在摸索和创新中7u利用基因工程改造T细胞进而影响人体免疫反应的理念早在20世纪就被提出，但在2012年随着CAR-T疗法在临床实验中成功治疗了急性白血病而迅速成为全球研究热点，并与2017年首次获批上市。CARs根据胞内共刺激结构域的发展已经衍生至5代，目前大多数公司的上市产品都属于基于二代CAR-T技术进行探索开发。u第二代CAR-T完善了胞内结构，在CD3-ζ基础上添加了CD28、4-1BB、OX40共刺激结构域分子，活化能力较强，临床治疗效果较好。第三代、第四代CAR-T均增加了修饰因子，但是否能增强临床治疗效果尚未有定论。第五代CAR-T疗法通过在健康者身上提取的T细胞敲除内源性T细胞受体（TCR）和白细胞抗原（HLA）后转入CAR细胞，形成可以量产的通用型CAR-T，也是未来CAR-T产业化的重要探索。亿欧智库：CAR-T技术发展历程1986198919931994Rosenberg首次提出基因工程改造T细胞技术引入嵌合T细胞受体，用抗体片段替代TCR胞外域2002第一代CAR-T技术诞生，仅依赖于CD3ζ介导T 细胞激活，不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的抗肿瘤效应抗原特异性T细胞被用于人体第二代CARs技术诞生，在CD3ζ基础上加入共刺激分子CD28/CD137，延长体内存活时间20102013201520172021第三代CARs，加入2个不同的共刺激分子，进一步提升T细胞增殖、杀伤能力第四代CARs，添加了自杀基因、免疫因子改造等各种整合性、精细化调控手段第五代CARs，通用型CAR-T，用于规模化生产和治疗美国FDA批准两款CAR-T疗法药物Kymriah和Yescarta上市，正式进入商业化中国陆续批准两款CAR-T疗法产品上市 研发火热：数量持续增多但集中在临床初期，且以血液瘤成熟靶点为主8u近年来CAR-T全球研究数量逐步增加，但大概有80%的CAR-T疗法临床试验处于临床前和临床I期。血液瘤相关靶点的研究较为集中和成熟，主要以CD19(46%)和BCMA(15%)为主，竞争激烈。实体瘤总体仍处在研发阶段，未公开的肿瘤相关抗原（TAA）较多，研究靶点以VEGF、PSMA等为主。u随着美国FDA批准CAR-T产品上市，中国也掀起了CAR-T研究热潮，关于CAR-T疗法的研究层出不穷，自2017年起超越美国成为全球临床管线数量最多的国家。来源：Nature Reviews Drug Discovery，亿欧智库整理264-临床前462652150215-临床I期276147182226-临床II期7-临床III期58-临床III期1-上市2-上市015030045060075090010501200201920202021临床前临床I期临床II 期临床III期已上市亿欧智库：2019-2021全球CAR-T疗法临床试验数量1263415161614131414111945826232120191617132228139322325212018150100200300400500600CD19BCMACD22CD20CD123HER2MSLNEGFRGD2CD33201920202021亿欧智库：2019-2021全球CAR-T疗法主要研究靶点数量分布1532163073571291782252550501001502002503003504002017201820192020H1中国美国亿欧智库：2017-2020H1中美临床管线数量比对 产品上市：目前全球共七款CAR-T疗法产品上市，临床数据表现优异9u截止到2021年11月，全球范围内共七款CAR-T产品上市。2017年，FDA首次批准CAR-T产品上市，从此打开了血液瘤治疗的新大门。2021年，中国陆续批准了复星凯特和药明巨诺的两款CAR-T产品上市。u关于CAR-T疗法在血液瘤和实体瘤中治疗中应用的研究从未停止，目前血液瘤治疗效果较为显著，主要包括急性B淋巴细胞白血病，B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤，且适应症逐步扩增。根据企业披露的公开数据来看，临床试验的客观缓解率和完全缓解率数据表现较好。亿欧智库：全球已批准上市七款CAR-T药品信息比对国家公司药品名定价靶点适应症试验人数ORRCR首次批准日期美国FDA诺华Kymriah47.5万美元CD19B细胞前体急性淋巴细胞性白血病7581%60%2017.8.30复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤9352%40%Kite PharmaYescarta37.3万美元CD19复发或难治性大B细胞淋巴瘤10172%51%2017.10.18复发或难治性滤泡性淋巴瘤14691%60%Kite PharmaTecartus37.3万美元CD19复发或难治性套细胞淋巴瘤7487%62%2020.7.24Juno TherapeuticsBreyanzi41.03万美元CD19复发或难治性大B细胞淋巴瘤19273%54%2021.2.5百时美施贵宝bluebird bioAbecma41.95万美元BCMA复发或难治性多发性骨髓瘤12772%28%2021.3.26中国NMPA复星凯特生物科技有限公司阿基仑赛注射液120万元CD19二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者-79.2%-2021.6.22药明巨诺生物科技有限公司瑞基奥仑赛注射液129万元CD19二线或以上全身性治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者5877.6%51.7%2021.9.3来源：公司公开资料，亿欧智库整理 CAR-T销售额持续增长，但仍不如预期，难以平衡早期巨额研发投入10u自CAR-T疗法上市以来，产品销售额持续增长，以2017年上市的两款产品为例，2017-2020年诺华公司的Kymriah全球销售额年复合增长率达329%，凯特公司的Yescarta全球销售额的年复合增长率达到331%。全球CAR-T细胞治疗市场从2017年的0.1亿美元增长到2020年的11亿美元。uCAR-T产品自上市后销售情况不如预期，难以平衡巨额早期研发投入。以诺华公司的Kymriah为例，2014年公司仅研发费用就达到了99亿元，而2017-2020年销售额总额约7.3亿美元。67627847401002003004005002017201820192020亿欧智库：2017-2020年Kymriah销售情况（单位：百万美元）CAGR:329%726445656301002003004005006002017201820192020亿欧智库：2017-2020年Yescarta销售情况（单位：百万美元）CAGR:331%来源：公司年报，公开资料，亿欧智库整理新疗法上市，患者对安全性有怀疑由于适应症局限，适用范围较小价格昂贵，患者支付负担较大FDA认证资质提供CAR-T治疗的医院较少亿欧智库：美国CAR-T上市后销售不及预期可能性分析 全球多个国家将CAR-T通过纳入公共保险，但同时也要考虑医院住院费用11u面对CAR-T高昂的治疗价格，美国、英国、日本等国家陆续将其纳入公共医保，并且通过分期付款的方式一定程度上缓解了价格压力。以美国为例，由CMS享医院支付高于CAR-T疗法的费用，患者自身每个月需要承担的1340美元的自付款。但同时，在美国患者接受CAR-T疗法的同时也需要支付医院的住院费、服务费等其他费用，估计金额也在30-40w美金。亿欧智库：部分国家将CAR-T纳入医保相关政策付款模式产品及价格报销政策公共医保，基于疗效付款Kymriah:47.5w美元Yescarta:37.3w美元CMS向医院支付50w美元的Kymriah相关费用，40w美元的Yescarta相关费用，每一给付期间患者需缴纳最高1340美元的自付款公共医保，基于疗效分期付款Kymriah:30w欧元Yescarta:32.7w欧元AIFA规定根