创新药盘点系列报告（8）：狂犬病疫苗的未来：从人用转向兽用

狂犬病疫苗的未来：从人用转向兽用证券研究报告——创新药盘点系列报告（8）2018-07-31证券分析师:谢长雁电话: 0755-82133263 E-MAIL: xiecy@guosen.com.cn 证券投资咨询执业资格证书编码：S0980517100003联系人：张智聪E-MAIL：zhangzhicong@guosen.com.cn联系人：朱寒青电话：0755-81981837 E-MAIL：zhuhanqing@guosen.com.cn联系人：马步云电话：0755-81981847 E-MAIL：mabuyun@guosen.com.cn 前言创新药是中国未来医药工业的发展主线。中国医药工业正从医保扩容的“提量”快速转变为以一致性评价和创新药上市为主线的“提质”过程。结合医保支付体系改革，未来的医药市场将逐渐转变为以卫生经济学为依托的“产品”>“销售”的科学体系。创新药具备的优效或更高性价比的优点将迅速凸显，结合鼓励政策迅速取代原有的“辅助用药”市场空间。我国创新药研究需要对个别产品的竞争格局特别关注。由于发展阶段的限制，我国创新药短期在靶点创新上仍然有限，更多的是对海外创新药的快速仿制。仿制药与创新药最大的商业模式区别在于后发者研发风险较低，但是竞争格局变化的风险加大。因此我们在这一创新药系列报告中，将按照产品为主线，而非个别公司的产品管线为主线，对国内外的产业方向、未来的格局变化深入探讨。上期报告回顾：《创新药盘点系列报告（7）》：上一份报告中我们介绍了今年6月8日获批的四价流感病毒裂解疫苗。华兰生物等公司四价流感疫苗已于近期获批上市，上市时间早于预期。流感疫苗是预防流感的基石，未来发展的趋势是构建快速生产平台。他山之石美国市场目前流感疫苗已经步入成熟期，疫苗覆盖率很高，并且四价已经成为主流。国内市场目前华兰生物和赛诺菲的三价疫苗遥遥领先，而四价流感疫苗上市或将颠覆现有竞争格局。推荐买入华兰生物，以及已经报产鼻喷流感疫苗的长春高新。本期报告：《创新药盘点系列报告（8）》：本期我们将会介绍狂犬病疫苗。近期长生生物狂犬疫苗事件引起广泛关注，未来将引起格局变化。我国是人用狂苗第一消费大国：近年来我国狂苗消费稳定在每年1100-1300万人份左右，总体市场约在25-30亿。狂苗有刚需属性，市场总量估计受近期疫苗事件影响较小。根据多个国家成功消除狂犬病的经验，野生动物的口服疫苗和犬类的暴露前免疫接种最为经济有效。若我国狂犬病的防控参照海外经验，长期来看人用狂苗市场会随着兽用疫苗的推广而逐渐萎缩。投资建议：买入长春高新（主业生长激素50%高增长，孙公司吉林迈丰狂苗边际改善），新三板成大生物（独家国际标准2-1-1接种方式，同类产品价格最低）。 创新药盘点系列报告创新药盘点系列报告（1）——《特立帕肽：骨质酥松药物升级在即》•关注特立帕肽：信立泰已经报产，翰宇药业获批临床。首个促进骨形成机制药物，海外销售17亿重磅品种。老龄化及辅助用药替代，国内市场空间巨大。投资建议：关注信立泰、翰宇药业。创新药盘点系列报告（2）——《GLP-1受体激动剂：独领风骚的降糖药》•降糖药物升级，众多企业布局。他山之石:疗效好份额高，临床优势逐渐体现。国内市场格局：利拉鲁肽+艾塞纳肽微球，格局变化在即。投资建议：推荐买入三生制药、恒瑞医药、乐普医疗、华东医药、通化东宝，关注翰宇药业。创新药盘点系列报告（3）——《抗VEGF眼科药物：康柏西普医保纳入亟待放量》•关注抗VEGF眼科药物：医保放量在即。中老年人群失明主因：湿性AMD。巨头竞争的百亿全球市场：海外抗VEGF药物分析。疗效优秀+依从性好+进入医保：康柏西普竞争国内市场。投资建议：增持康弘药业创新药盘点系列报告（4）——《HPV疫苗：重磅放量，存量消化黄金五年》•关注HPV疫苗：2,4,9价疫苗陆续获批，9家获批大超预期，重磅品种迎来放量。他山之石：海外重磅品种依托国家支付。未来方向：继续新增毒株数量，边际效益递减。国内格局：9价超预期上市，智飞生物统领存量消化5年黄金期。投资建议：增持智飞生物创新药盘点系列报告（5）——《SGLT-2抑制剂：口服降糖药的后起之秀》•口服降糖药物升级，龙头企业已布局。他山之石：肾糖原控制弥补传统路径，心血管获益减轻并发症风险。国际市场三分天下局面已定，达格列净后军突起。国内格局：中长期有望突破二十亿规模，研发热情高涨。投资建议：推荐买入恒瑞医药、乐普医疗、华东医药创新药盘点系列报告（6）——《多发性骨髓瘤：小病种、大市场，中国蓝海》•国际市场：来那度胺一枝独秀，单克隆抗体迅速增长，CAR-T细胞免疫疗法异军突起；中国市场：一线用药新纳入医保、进口药品大幅降价、国内首仿获批助力市场迎来高速增长；CAR-T细胞免疫法是癌症治愈的希望、未来10年生物科技领域研发投资热点，中国企业有望弯道超车。投资建议：推荐买入金斯瑞生物科技，增持双鹭药业、中国生物制药，关注索伦托生物制药等相关公司。创新药盘点系列报告（7）——《四价流感疫苗：百亿市场潜力》•缘起：华兰生物等公司的四价流感疫苗获批上市；流感疫苗是预防流感的基石，未来趋势是快速生产；美国市场流感疫苗已经成熟，四价成为主流；国内市场四价流感疫苗上市或颠覆国内竞争格局。推荐买入华兰生物、以及已经报产鼻喷流感疫苗的长春高新。创新药盘点系列报告（8）——《狂犬病疫苗：从人用转向兽用》•缘起：长生生物事件引起广泛关注，此前多家企业布局狂苗。狂犬病在我国发病众多且分布广，多发于农村地区。他山之石：狂犬病可以从源头消除。人用狂犬病疫苗经历了从神经组织疫苗到纯化细胞疫苗的发展。我国人用狂苗市场总量短期稳定，Vero细胞狂苗占绝对主导；长期看可能随着兽用狂苗的推广而萎缩甚至消失。投资建议：买入长春高新、新三板成大生物。 投资摘要：人用狂苗短期稳定，长期呼唤国际接轨缘起：长生生物事件引起关注，此前多家企业布局狂苗。今年7月长生生物被查出在狂苗生产中编造生产、检验记录，擅自更改生产工艺等违法行为而停产。此次事件引起社会广泛关注，习近平主席、李克强总理对事件做出重要指示批示。长生的停产未来将引起格局变化。现有国产狂苗企业十余家（包括辽宁成大、广州诺诚、吉林迈丰等），并且包括华兰疫苗、北京民海等的多家企业狂苗研发已进入/完成临床3期。他山之石：狂犬病是致死率极高的人兽传染病，亚非发展中国家疫情较为严重，欧美多国已消除。狂犬病是由狂犬病毒引起的急性传染病，人兽共患。绝大部分的狂犬病发病在亚非发展中国家。狂犬病疫情最严重的国家是印度，中国紧随其后。西欧多国、美国、日本等国家已经消除了狗传播的狂犬病，主要手段是控制传染源，用兽用接种疫苗和野生动物口服疫苗来免疫犬类和一些野生动物，安全有效，符合卫生经济学，值得我国学习借鉴。我国有超过85%的狂犬病病例位于农村，农村饲养狗、流浪狗导致的狂犬病占多数。从职业分布来看，农民占到接近3/4的比例。总的来说，狂犬病在较为落后的农村地区和收入不高的人群中发病率较高。人用狂犬病疫苗经历了神经组织疫苗到纯化细胞疫苗的发展。1885年，巴斯德发明了第一个兔脊髓狂犬病疫苗，此后生产了许多神经组织疫苗。20年代中后期细胞培养技术的发展产生了纯化细胞狂犬病疫苗，有效性和安全性得到提高，目前我国使用的主要是Vero细胞狂苗、人二倍体细胞狂苗、地鼠肾细胞狂苗、鸡胚细胞狂苗等。我国狂苗市场总量稳定。近年来我国狂苗市场消费量稳定在每年1100-1300万人份左右，总体市场约在25~30亿。狂苗有较强刚需属性，渗透率已经较高，总体上行空间不大，预计未来几年会继续保持稳定，受近期疫苗事件影响可能有小幅下滑。品种方面，性价比占优的Vero细胞狂苗占绝对主导地位。狂苗前期的研发和产能建设投入较大，拥有一定壁垒；在监管趋严，淘汰产品安全性、效价不足的企业后，目前国产企业12家，前四大占比在80%以上，行业集中度较高。人二倍体细胞狂苗价格高，考虑终端用户人群支付能力，预计不会形成大幅替代，不会影响Vero细胞狂苗的市场主体地位。若政策端大力推广兽用接种疫苗和野生动物口服疫苗，则会对人用狂苗市场形成巨大冲击。风险提示：行业安全性事件、人用狂犬病疫苗市场萎缩。投资建议：买入长春高新、新三板成大生物，但参考国际经验，未来可能逐渐转变为野生动物口服疫苗。长春高新主要业务生长激素保持50%高速增长，孙公司吉林迈丰解决狂苗技术问题之后开始成规模销售，享有边际改善。成大生物是国内市占率第一的人用狂苗龙头，独家国际标准2-1-1接种方式，同类产品价格最低。 缘起：长生生物事件引起广泛关注，此前多家企业布局狂苗 长生生物事件影响恶劣2018年7月6日至8日，药品监管部门对长春长生公司进行飞行检查时，发现企业违法违规生产行为，随即责令企业停产。7月15日，国家药监局检查组再次进驻长春长生公司进行调查。当日在网站上披露公告称，长春长生冻干人用狂犬病疫苗生产存在记录造假等严重违反《药品生产质量管理规范》行为，并收回其GMP证书。7月18日，长春长生因25.3万支百白破疫苗效价不符合规定被罚款，且百白破车间停产。长生疫苗事件受到社会的广泛关注，7月23日，习近平主席、李克强总理对事件做出重要指示批示。公司所有产品批签发暂停。7月23日，长春长生立案调查，董事长及四名高管被带至公安机关依法审查。截至25日，公安机关依法对长春长生公司董事长高某芳等16名涉嫌犯罪人员刑事拘留，冻结涉案的企业账户、个人账户。案件侦办工作正在进行中。新华社披露，目前已基本查清企业违法违规生产狂犬病疫苗的事实。按照有关规定，疫苗生产应当按批准的工艺流程在一个连续的生产过程内进行。但该企业为降低成本、提高狂犬病疫苗生产成功率，违反批准的生产工艺组织生产，包括使用不同批次原液勾兑进行产品分装，对原液勾兑后进行二次浓缩和纯化处理，个别批次产品使用超过规定有效期的原液生产成品制剂，虚假标注制剂产品生产日期，生产结束后的小鼠攻毒试验改为在原液生产阶段进行。为掩盖上述违法违规行为，企业有系统地编造生产、检验记录，开具填写虚假日期的小鼠购买发票，以应付监管部门检查。7月27日，证监会对退市制度进行了修改，涉及国家安全、公共安全、生态安全、生产安全和公众健康安全等领域的重大违法行为，将依法作出暂停、终止上市处理。在新规下，ST长生很可能退市。 多家企业布局狂苗研发，辽宁成大曾经布局兽用狂苗我国狂犬病疫苗在研情况登记号试验题目药物名称试验分期申办单位登记时间终止时间试验状态CTR20131315冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5细胞）I-III期临床试验冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5细胞）3期北京民海2014-09-012015-04-28已完成CTR20140095评价冻干狂犬病疫苗（Vero细胞）的安全性冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)其它武汉所2014-09-12进行中（招募完成）CTR20140507评价冻干狂犬病疫苗（Vero细胞）免疫原性和安全性冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)3期武汉所2014-10-20进行中（招募完成）CTR20140821冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）III期临床试验冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)3期华兰疫苗2015-03-202016-05-25已完成CTR20140653冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）安全性和有效性研究冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)3期江苏先声卫科2015-04-24进行中（招募中）CTR20150309评价冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的安全性和有效性研究冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)3期长春所2015-04-302016-09-06已完成CTR20150493狂犬病疫苗4针法的安全性和有效性研究冻干人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞)3期成都康华2015-12-082017-01-16已完成CTR20170384冻干人用狂犬病疫苗（2BS细胞）III期临床试验冻干人用狂犬病疫苗(2BS细胞)3期成都所2017-05-10进行中（招募完成）CTR20170413评估接种人