精准医疗系列2：基因编辑（III代）专题深度报告：“基因剪刀”开启“造物主之梦”平民化新时代！

请务必阅读正文之后的重要声明部分 [Table_Main] [Table_Title] “基因剪刀”开启“造物主之梦”平民化新时代！ ——精准医疗系列2：基因编辑（III代）专题深度报告 [Table_InvestRank] 首席宏观策略分析师 分析师 罗文波 曾岩 021-20315158 S0740514030001 S0740515030004 021-20315202 联系人 luowb@r.qlzq.com.cn 徐驰 021-20315867 2015年12月27日 xuchi@r.qlzq.com.cn [Table_Summary] 投资要点 卷首语：1）12月18日晚，美国《科学》杂志公布了其评选的2015年十大科学突破，被业内誉为“基因剪刀”的CRISPR基因组编辑技术当选今年头号突破，《科学》杂志执行新闻编辑约翰·特拉维斯说，这是一个“前所未有的选择”，因为这项技术过去两次入选《科学》年度十大突破，今年“晋升”到头号突破；2）目前第三代基因编辑技术CRISPR-Cas9正在基因工程领域引起一场革命性的巨变，并因此席卷全球的顶尖大学、研究院以及医疗生物企业实验室。其相对前两代技术廉价、迅速、简单的压倒性优势，将会彻底颠覆传统的人类遗传性疾病和肿瘤的治疗方法；3）中国对于基因编辑技术的研究与应用处于国际最前沿的领军低位：今年4月，中山大学生物学家黄军就发表了全球第一篇有关“基因剪刀”技术修改人类胚胎的研究报告，并于12月18日入选Nature 2015年十大人物；4）与此同时，近期，国内精准医疗旗舰——华大基因招股说明书预披露及首个精准医疗指数基金——汇添富中证精准医疗主题指数型基金发布招募说明书，都将为整个精准医疗主题带来短期强风口；5）自我们中泰策略团队12月16日独家发布精准医疗主题系列报告第一篇《干细胞治疗专题深度报告：全球“多重奏”接踵而至，“精准+肿瘤”助力新腾飞》深度报告，精准自底部持续推荐“精准医疗-干细胞治疗”主题以来，我们重点推荐的四只股票：中源协和、新开源等一周以来涨幅均超过30%；5）本篇报告，我们将深度研究被称为“基因剪刀”的CRISPR基因组编辑技术这一2015年最重要科学突破的原理、优势、应用领域、海外公司产业化案例、未来催化及投资建议等。 核心观点：○1基因编辑作为自由改写“DNA生命之书”的“剪刀”，在改写人类基因治疗肿瘤艾滋病等世界难题、重塑动植物性状方面具备“颠覆性变革”，是精准医疗工程的核心技术，但成本过高及脱靶率高是制约早期基因编辑技术发展的瓶颈；○2第三代基因编辑技术CRISPR因其低脱靶率、简单廉价、多点操作等革命性特征，可以快速普及至中小实验室，开启了基因工程“平民化时代”，2012年发现至今，已有遏制疟疾、艾滋病等成功临床应用。同时，我国在该领域居国际领先地位，中山大学黄军就获2015年Nature 十大人物；○3通过对海外最先进基因编辑公司的梳理，我们可以发现，肿瘤、艾滋病是其主要应用方向，深度产业化是其根本特征，最先进产业资本持续运作+2016-2017关键药物试验集中出现是其持续性催化；○4 站在资本市场角度：短期看，Science+Nature年度头号突破+华大上市+精准医疗基金发行，基因编辑主题短期迎来多重重磅催化；中长期看，基因工程大规模商用化“拐点”+国际资本持续运作+明后年药物试验集中上市+伦理规制确定都将带来基因编辑主题持续性催化。同时，其也将随整个精准医疗主题一起共享2016年全球“多重奏”；○5在精准医疗大主题中，基因-细胞免疫治疗子方向将直接受益第三代基因编辑CRISPR的重大突破，是短期最具爆发潜力的子方向，我们强烈推荐关注该方向下的“五虎上将”：安科生物、中源协和、达安基因、新开源、香雪制药。 [Table_Industry] 证券研究报告 宏观策略专题报告 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 2 - 宏观策略专题报告  摘要  基因编辑技术：自由改写“DNA生命之书”的“墨笔”，在改写人类基因、重塑动物、工程植物三大方面颠覆“想象”。 1）原理：所谓基因编辑技术，是指对DNA核苷酸序列进行删除和插入等操作，换句话说，基因编辑技术使得人们可以依靠自己的意愿改写DNA这本由脱氧核苷酸写而成的生命之书，换言之，基因编辑技术让人类第一次有机会实现“造物主”之梦； 2）应用空间：第一，改写人类基因：体细胞基因编辑技术通过改造人类体细胞的缺陷基因实现对遗传性疾病的治疗，同时又不影响对患者后代的基因遗传，这是其他所有的基因工程技术所不能做到的。今年10月份，科学家使用基因编辑技术成功实现了世界首例婴儿白血病治疗；第二，重塑动物和植物：其可以为动植物塑造出任何人类想要的性状，能够彻底颠覆动物育种界已有认知，而且成功率可以达到30%以上，比其他的基因改造技术高出好几个数量级基因编辑技术。目前已有乳牛、马铃薯等动植物成功接受商业化的基因改良，杜邦公司认为首批基因编辑食物将会在五年内被端上餐桌； 3）技术发展路径及壁垒：1.早期基因编辑技术的临床应用：锌指核酸酶（ZFN）与转录激活因子效应物核酸酶（TALEN）分别是第一、二代基因编辑技术，由于发明的时间较早，它们在临床治疗方面已经有了成功的应用，例如，基于ZFN技术的艾滋病治疗药物已进入三期临床试验阶段，而基于TALEN技术已可被用于治愈英国儿童白血病；2.脱靶率高且价格昂贵是制约早期基因编辑技术瓶颈：然而，由于前两代技术DNA序列识别特异性低易造成脱靶，从而引发严重的安全问题，降低脱靶率是基因编辑技术推广需要解决的最关键的技术难题。同时，每次高达5000美元以上的采购费用也是制约其向普通实验室推广的关键。 4）我们认为，这些早期的基因编辑技术的成功运用一方面，打通了基因编辑临床化的道路，后续更成熟技术的普及速度将大大加快；另一方面，在技术尚不完全成熟，同时，成本较高的情况下，基因编辑临床化的逐步展开，也反映了市场和医学对于基因编辑的迫切需求，当第三代基因编辑技术CRISPR/Cas9突破关键瓶颈后，基因编辑市场有望迎来爆发。  第三代基因编辑技术CRISPR/Cas9：生物医学史上第一种可高效、精确、程序化且简单廉价地修改人类基因组的工具，开启基因工程“平民化”新时代。 1）原理：与前两代基因编辑原理完全不同，CRISPR全名为“成簇的、规律间隔的短回文重复序列”，是细菌防御病毒入侵的一种机制，广泛存在于大多数细菌之中，其机制在于通过RNA以碱基的互补配对的方式对外源DNA进行识别。2012年才被科学家发现并加以利用，成为生物医学史上第一种可高效、精确、程序化地修改细胞基因组包括人类基因组的工具。 2）低脱靶率、简单廉价、多点操作是其革命性特征。首先，相比起前两代使用蛋白质识别的方法，基于RNA的CRISPR对DNA序列的识别要精确更多，这解决了基因编辑最重要的瓶颈——降低了脱靶切割的几率，减低了细胞毒性；其次，CRISPR的构建仅需采购少量RNA且过程极为简便，全部花费由5000美元降为30美元，普通实验室也可自行构建，开启了基因工程大规模应用“平民化”的新时代；再次，CRISPR可用位置更多且可一次多点操作。配对碱基对找到的概率从上千个降为每8个碱基对就可找到一个位点，这使得其理论上能对任一基因进行操作。 3）目前已有的成功商业化临床应用：自去年麻省理工首次成功利用CRISPR修正了代谢性疾病相关的突变tyrosinaemia以来，CRISPR技术临床应用突飞猛进，已有的重大突破包括：遏制疟疾传播、清除艾滋病病毒等。展望未来，所有上文中提及的基因编辑应用领域，CRISPR均可以更加高效、廉价的方式快速普及，同时其也可以与干细胞治疗、细胞免疫等其他精准技术深度结合，是精准医疗方案不可或缺的组成部分，有望颠覆现有遗传病、癌症、艾滋病等重大疑难疾病的治疗方法。 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 3 - 宏观策略专题报告 4）我国在CRISPR临床应用的研究中处于国际领军地位：黄军就入选Nature 2015十大年度人物。我国在这一领域的临床应用的研究属于国际公认的领军地位，今年4月中山大学黄军就团队队利用CRISPR技术，试图修改人类胚胎中HBB基因以治疗地中海贫血症的文章发表于全球最权威科技期刊Nature，12月18日，黄军就本人入选Nature 2015十大年度人物。  他山之石：海外专注于基因编辑的生物科技公司的商业模式的启示。通过对四家海外目前较为成功的专注于基因编辑的生物科技公司——全球首家基因编辑技术公司Caribou Biosciences、CRISPR技术发明人团队Editas Medicine、专注CRISPR在细胞治疗和造血干细胞中应用的Intellia Therapeutics以及有望打开艾滋病治疗的“新天地”Sangamo的公司创始情况、融资方式、核心技术、应用领域、在研产品等方面的梳理，我们可以得出四点启示：第一，第三代基因编辑技术CRISPR自诞生之日起就深度与产业化、商业化相结合，主要技术发明人均是重要公司创始人，这意味着其后续大规模应用的速度将超出想象；第二，全球最先进的产业资本：谷歌、微软、扎克伯格均对于第三代基因编辑技术CRISPR/Cas9投入不计成本，这意味着其巨大的应用前景及市场空间已得到全球公认；第三，从几家公司技术路线看，艾滋病、癌症是应用的最重点领域，而CRISPR基因编辑与造血干细胞治疗、CAR-T肿瘤细胞治疗等深度结合，将是精准医疗真正大规模商业化的开端，也将是未来最有潜力的发展方向；第四，从各家公司在研产品看，2016-2017年有望药品集中上市、重大临床试验集中展开。  资本市场视角：短期多重催化，主题有望集中爆发，中长期：精准医疗“技术拐点”叠加全球“多重奏” 主题短期强催化：Science+Nature年度头号突破+华大上市+精准医疗基金 ，基因编辑主题短期迎来多重重磅催化。1）无论从顶尖荣誉的层次（Science 2015年全球“前所未有”头号突破）；国内科研在该领域的地位（黄军就团队荣获Nature 2015年十大人物）；政策的持续扶持力度（精准医疗不仅有望成为上升“十三五”重大科技专项，而且第一时间受到习总高度关注，且已明确投入600亿元）以及不易证伪性（CRISPR基因组编辑可以快速、廉价大规模推广，开启基因工程平民化新时代），精准医疗-基因编辑短期弹性有望集中爆发；2）与此同时，12月17日-18日，国内精准医疗旗舰——华大基因招股说明书预披露及首个精准医疗指数基金——汇添富中证精准医疗主题指数型基金发布招募说明书，都将为整个精准医疗主题带来短期强风口。 主题内生技术催化：基因工程大规模商用化+国际资本持续运作+明后年药物试验集中上市+规制确定。1）从技术角度：我们认为与其他更靠近基础科学的科技前沿主题难以落地不同，本次备受瞩目的的第三代基因编辑技术CRISPR最大贡献在于通过其高安全性、高效、廉价、简易的特点，能够快速被普通企业与中小实验室采用，开启了基因工程“平民化”的新时代。我们认为，第三代基因编辑技术实际上标志着整个基因工程-精准医疗从概念期向大规模应用爆发的“技术拐点”的到来，这是我们坚定看好精准医疗-基因编辑的根本原因；2）从规制角度：12月初华盛顿首届基因编辑国际峰会“研究-伦理”共识已达成，后续各国持续加码将成大概率事件；3）从产业资本和在研药物角度：通过对海外基因编辑公司的梳理，国际最先进产业资本微软、谷歌、facebook持续投入和2016-2017年一批关键药物及临床试验有望集中展开也将为精准医疗-基因编辑主题带来持续性催化。 更大背景的思考：精准医疗在2016年将迎来中、美、欧“多重奏”。我们在《全球“多重奏”之下，“精准+肿瘤”助力干细胞腾飞！——干细胞治疗深度报告》中就已经明确指出，我们看好精准医疗在2016年爆发的主要逻辑，除了基本面上广阔的应用前景外，更重要的是其在2016年将面临全球及国内多重催化剂的持续“共振”：1）从