丹滴FDAIII期结果揭盲，加速中药国际化进程

1 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 丹滴FDAIII期结果揭盲，加速中药国际化进程 ■事件：天士力发布《复方丹参滴丸美国FDA国际多中心III期临床试验结果》的公告，主要披露内容如下：  复方丹参滴丸在主要临床终点上具有显着的量效关系、增加TED 的作用；  次要疗效观察终点指标佐证主要临床终点指标，疗效证据成链。  本试验首次采用大规模随机双盲国际多中心III期临床试验的方法，通过复方丹参滴丸高剂量组的疗效明显优于与其相当剂量的三七冰片拆方组的头对头比较，用临床研究解读了复方丹参滴丸的组方基础，满足了对复方中药研发需进行拆方研究的药政管理要求。  鉴于试验用不同生产批次的复方丹参滴丸在本试验的疗效上没有可见的差异，因此用于III期临床的三个批次生产样品中的有效物质控制范围可作为上市产品质量标准依据。  本次试验再次证明了复方丹参滴丸的临床安全性。整个试验期间没有发生任何与试验方案或复方丹参滴丸相关的严重不良事件。所有其他一般不良事件均低频率、较轻微、可自愈，不同研究组之间的不良事件发生率没有区别。 ■点评：本次III期临床试验的结果表明，在美国FDA的检测标准下复方丹参滴丸可以被证明有效，在现代的中药生产体系中、在严格执行GMP、GAP等生产规范的条件下生产出被FDA认可的中成药是可行的。这是我国第一个完成FDAIII期临床试验的中成药，是中药向国际化和现代化迈进的一大步。III期临床试验的积极结果可以充分证明中成药的有效性，这对中成药在世界范围内的推广具有重大的意义，同时对我国西医院中的推广也具有积极作用。 天士力在1998年正式以药品身份进行美国FDA的临床试验申请，至今已经完成了III期临床试验并且披露结果，预计未来将会着手上市申请事宜，有望在2018年在美国上市。 ■投资建议：我们预计公司2016年-2018年的收入增速分别为8%、10%、12%，净利润增速分别为16%、13%、21%，成长性突出；维持买入-A 的投资评级，12个月目标价为50.00元，相当于2016-2018年31x，28x，23x的动态市盈率。 ■风险提示：FDA申请上市进程低于预期；产品销售增速低于预期。 摘要(百万元) 2014 2015 2016E 2017E 2018E 主营收入 12,577.7 13,227.5 14,267.8 15,695.8 17,589.9 净利润 1,368.3 1,478.5 1,716.5 1,939.8 2,351.6 每股收益(元) 1.27 1.37 1.59 1.80 2.18 每股净资产(元) 4.48 6.91 7.84 9.09 10.62 盈利和估值 2014 2015 2016E 2017E 2018E 市盈率(倍) 33.9 31.4 27.1 23.9 19.8 市净率(倍) 9.6 6.2 5.5 4.7 4.0 净利润率 10.9% 11.2% 12.0% 12.4% 13.4% 净资产收益率 28.6% 19.8% 20.2% 19.7% 20.4% 股息收益率 0.9% 1.0% 1.6% 1.3% 1.5% ROIC 30.3% 21.7% 19.1% 23.7% 27.9% 数据来源：Wind资讯，安信证券研究中心预测 Tabl e_Title 2016年12月27日 天士力（600535.SH） Tabl e_Bas eI nfo 公司快报 证券研究报告 中成药 投资评级 买入-A 维持评级 12个月目标价： 50.00元 股价（2016-12-27） 41.22元 Tabl e_Mar ketI nf o 交易数据 总市值（百万元） 44,537.22 流通市值（百万元） 42,573.77 总股本（百万股） 1,080.48 流通股本（百万股） 1,032.84 12个月价格区间 31.94/44.89元 Tab le_Ch art 股价表现 资料来源：Wind资讯 升幅% 1M 3M 12M 相对收益 7.7 -4.12 16.6 绝对收益 3.18 0.38 2.46 吴永强 分析师 SAC执 业 证 书 编 号 ：S1450512060001 wuyq@essence.com.cn 010-83321077 肖寒 xiaohan@essence.com.cn Tab le_Report 相关报告 天士力：终端销售稳健增长，国际注册进程稳步推进 2016-09-21 -31%-21%-11%-1%9%2015-122016-042016-08天士力 中成药 上证指数 2 公司快报/天士力 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 1. FDAIII期临床数据解盲，意义重大 2016年3月，复方丹参滴丸的FDAIII期临床试验结束，之后进入闭关查访阶段。此次数据解盲的结果显示，在第六周高剂量组随服药时间而继续增加TED的速率保持不变，低剂量组的增速相对有所放缓，但均具统计学显著意义（p<0.001）且显著优于安慰剂对照组及三七冰片拆方组（p<0.05）；第六周试验治疗结束时的点对点比较显示，高剂量组的作用高于低剂量组，且两组均显著优于安慰剂对照组和三七冰片拆方组（p<0.05）。 作为第一个完成FDAIII期临床试验的复方中药，这一进步具有里程碑式的意义。 表1：复方丹参滴丸FDA申报进程 时间 进度 1997年 国家提出了《中药现代化发展战略》，在全国范围内挑战中成药品种，以药品身份向FDA 申报。 1997年12月 通过美国FDA IND （IND：研究性新药审请）预审，成为中国第一个通过美国FDAIND审批的复方中药制剂。 1998年8月 正式通过IND后，按美国的新药管理程序，以天然复方混合制剂的形式直接进入新药的临床研究。 按照美国科文斯公司制定的计划，在国内进行I、II期部分临床试验。 2006年 确定了切实可行的新临床适应症，符合欧美临床要求，公司争取用最合理的病例数完成II期临床。 2007年2月 开始准备II期临床试验。 2007年 II期临床实验进展顺利,确定了切实可行的新临床适应症,符合欧美临床要求,180个病例结果将有望于今年中期结束,预计下半年在寻求到合作机构后,可进入III期临床实验。 2008年11月 第一组病例入组，在美国佛罗里达、德克萨斯等十一个州的临床中心进行了多剂量、随机双盲、多中心平行对照等涉及多方面内容的临床试验。 2008年 按计划在美国佛罗里达、德克萨斯等五个临床中心进行多剂量、随机双盲、空白对照等涉及多方面内容的二期临床试验。 2009年12月 II期临床试验已经完成（临床试验号:NCT00797953）。该II期临床试验研究目的为确定复方丹参滴丸对美国慢性稳定性心绞痛患者的疗效与剂量反应。这是我国第一例成功完成FDAII期临床试验，并确证其安全、有效的中成药。 2010 年7 月 FDA 与公司共同召开了两次申报者沟通会议，讨论复方丹参滴丸II期临床结果暨III期临床计划相关事项，FDA 方面派出药审中心医学政策主任、心肾药品主任以及植物药审评特别小组组长等19 人参加。 2010年 对临床试验数据进行了详细的统计分析和二次解盲，并于日前完成了《复方丹参滴丸美国II期临床试验报告》（以下简称《报告》）。《报告》显示，复方丹参滴丸用于稳定性心绞痛二次发作预防和治疗的临床试验黄金观察指标，即对最大运动耐受时间（TED，Total Exercise Duration）的改善，具有统计学显著和临床显著双重意义。临床试验数据表明，复方丹参滴丸的最大药效学效果在谷/峰时间的比值大于1，超过本类研究的相关期望值。 FDA 日前已在美国华盛顿与公司召开了复方丹参滴丸美国II期临床试验结题会。在认可美国II期临床试验上述结果的基础上，重点讨论了下一步开展包括美国在内的全球多中心III期临床试验的方案细节，同时授予公司临床试验方案制定特许（SPA，Special Protocol Assessment），即双方将以书面形式共同确认复方丹参滴丸美国FDA 申报之III期临床试验方案的完整细节。 2011年11月 全资子公司天士力（北美）药业有限公司（Tasly America Pharmaceuticals, Inc.）于2011 年11 月18日与两家CRO（委托合同研究机构，Contract Research Organization）公司ICON （纳 斯达克股票代码: ICLR）及PAREXL（纳斯达克股票代码:PRXL）签订了复方丹参滴丸 全球FDAIII 期临床研究合作意向：ICON 及PAREXL 将向公司提供广泛的临床服务，并 协助公司开展复方丹参滴丸全球FDAIII 期临床试验。 2016年 全球多中心III期临床试验已顺利提前完成全部临床工作，现进入COV (临床中心关闭访查)阶段。临床试验结果尚需等待数据库锁定、数据分析完成、分析结果解盲后形成临床试验总结报告。 2016年12月 公告III期临床试验结果。 资料来源：公司公告，安信证券研究中心 2. FDA植物药政策梳理：政策积极，植物药接受度逐渐提高 美国和欧盟已经建立完善的药物申请体系，同时注重药物的安全性和有效性，申请的要求非常高。总体来看，美国设立的药物审批制度是最严格的。美国食品药品监督管理局（FDA）负责对植物药的监督管理，其从属机构药品审评与研究中心（CDER）下属的新药审评办公室和药物科学办公室是与植物药注册最密切的来年各个机构。同时为了股利植物药的研发创新，FDA成立了专门的植物药审评小组（BRT）。BRT会依据研究者的申请及早介入植物药新药的研发过程，为植物药新药的申请与开发提供意见与建议。 3 公司快报/天士力 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 FDA长期以来对植物药的态度保守、消极，因此对植物药的立法相较于化学生物药十分落后。由于植物药的成分过于复杂，注重药品安全性的美国政府在上世纪40年代一度将植物药剔除出《美国药典》，植物药在很长一段时间内没有“合法身份”，无法登入大雅之堂。但是随着20世纪80年代“回归自然”历年的兴起和人们对化学药的深入理解，植物药的地位重新回升，1994年美国通过《膳食补充剂健康和教育法》，植物产品被纳入食品范畴监管，2000年发布《人体结构和功能性食品添加剂条例》为植物健康管理产品的上市销售提供了法律依据。2004年美国正式发布《植物药新药研制指南》，第一次明确植物药可以以药品的身份进入美国市场。即使如此，在美国成功上市的植物药数量并不多。迄今为止，一共只有2个植物药产品在美国上市，而中国的中成药、日本的汉方药中还未有作为药品进入美国市场的产品。 表2：1994-2006年美国植物药临床试验申请数（例） 年份 申请数量（例） 1994 26 1995 7 1996 6 1997 14 1998 9 1999 14 2000 21 2001 15 2002 20 2003 26 2004 22 2005 29 2006 20 资料来源：Clinical Trials，安信证券研究中心 目前，FDA关于植物药的法案中，最主要的有以下3部：植物药指南《Guidance for Industry：Botanical Drug Products》（2004年发布），补充和替代药物及其监管指南《Guidance for Industry: Complementary and Alternative Medicine Products and Their Regulation by the Food and Drug Administration》（2006年发布），植物药发展指南草案《Botanical Drug Development- Guidance for Indust