印度扩大器官获取的新兴路径评估报告

推进未来：评估印度扩大器官获取的新兴途径 摘要 印度器官捐献领域仍受制于系统性障碍，包括基础设施障碍、监管空白以及公众信任有限。此外，由于供体供应、器官活力、物流、卫生系统能力和免疫相容性等方面的挑战，移植等待名单通常很长。本报告评估了为扩大该国器官移植生态系统而准备的未来路径。它概述了印度在生物打印方面的进展。 再生角膜疗法和临床前药物测试模型，并强调了酶介导的血型转换和基因编辑低免疫原性器官作为减少免疫排斥反应的方案——尽管科学进步不断，但该报告同时指出了持续困扰异种移植的文化、伦理和可负担性挑战。报告呼吁设立专门途径，以促进在印度具备研究能力和大规模部署潜力的领域应用新兴技术。 引言 印度是全球器官移植活动排名第三的国家，但其体系仍严重依赖活体捐献者。1 2024年，国家器官与组织移植组织（NOTTO）报告了18,911例实体器官移植，其中仅约18%来自脑死亡捐献者。2 对活体捐献者的依赖性进一步受到免疫学障碍的制约，包括供体与受体的人类白细胞抗原（HLA）不匹配以及ABO血型不相容（或血型不匹配）。3 约束，以及财政不足。4 这些相互关联的障碍增加了等待移植患者的死亡率，凸显了需要针对性的政策干预来解决供给侧约束的必要性。这导致了关于开发传统器官移植替代方案的大量研究。 本报告探讨了器官移植领域的新兴途径，例如3D生物打印和异种移植。报告概述了这些领域的临床进展，评估了印度建立竞争优势的程度，并提出了战略投资印度生物工程能力、塑造监管以构建富有韧性、面向未来且创新驱动的器官移植生态系统的途径。 尽管正在努力提高捐赠率，但移植系统仍面临除供体可用性之外的制约因素，包括组织配型要求、移植排斥反应、伦理和监管要求、基础设施等。 组织工程与器官及组织移植 器官构建，涉及将促进细胞间粘附的生长因子等生物化学物质与细胞在三维空间中结合。使用磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）等医学影像提供结构信息，同时计算机辅助设计（CAD）有助于制作高形状保真度的三维模型。 3D生物打印 根据世界卫生组织（WHO）和全球器官捐献与移植观察站（GODT）的数据，全球供体器官的供应量仅满足不到10%的需求，而慢性肾病等更严重的情况在低收入和中等收入国家（LMIC）以及印度等地区尤为突出。5 即使患者接受了移植，免疫排斥仍然是一个挑战。6 生物打印阶段涉及对生物材料和生物化学物质的精确沉积，以生成模拟传统组织和器官的结构。图1描绘了3D生物打印过程。3D生物打印使用干细胞或患者细胞，以减少免疫排斥的发生；同时，包含生物材料和多种细胞类型（如内皮细胞）能够实现血管化，并使生物打印结构融入细胞微环境。 为应对这些挑战，组织工程与再生医学领域的研究已催生出用于组织与器官修复和替代的工具。一种令人鼓舞的工具是3D生物打印，该过程将活细胞和生物材料按层“打印”出来，以模仿数字设计中的身体细胞结构。7 该过程最初通过功能性组织的制造而发生。 全球已开发出多种用于研究和临床应用的3D生物打印组织和器官。2004年取得了一个里程碑式的成就，当时一位脊椎裂患者将其有缺陷的膀胱被替换为3D生物打印的膀胱。11 膀胱是一个中空的非管状器官，与肾脏和心脏等实器官相比更容易打印，并成为生物打印器官移植的起点。该患者过着健康的生活，并报告了任何 自那以后进行的手术。12 最近，研究人员使用一种名为“功能组织中的牺牲书写”(SWIFT)的方法，为接受过癌症治疗并已进行乳房切除术的患者构建了活体组织植入物，用于乳房重建。13 目前正在进行研究以验证这些植入物的治疗效果，同时研究人员正在研究一种类似的方法，“同轴SWIFT”(co-SWIFT)，用于生成血管化的心肌组织。14 常见的生物打印形式包括基于挤出和基于喷墨的生物打印，它们类似于计算机打印，但涉及使用生物墨水，这是一种由细胞和生化物质组成的基质，可以模拟生理环境并支持细胞增殖、存活和分化。15该过程涉及将生物墨水装入打印腔室，并通过喷嘴挤出，以“打印”细胞，逐层（基于挤出）或逐滴（基于喷墨）进行。16 2022年，一名患有微耳症（一种先天性耳部畸形）的患者接受了一颗3D生物打印的耳部植入物。17 目前，微耳症的治疗方法包括两种：一是从患者肋骨中提取软骨，将其塑造成耳部形状，然后在患者侧面制造一个空间来容纳新塑形的耳部。 患者头部；或使用塑料植入物——由多孔聚乙烯制成，并以类似方式应用。 2013年，康奈尔大学生物工程师与医师的合作研究促成了由大鼠尾巴胶原蛋白和牛耳软骨细胞组成的3D生物打印耳的开发。18 基于这项工作，研究人员成立了一家初创公司（3D生物疗法公司），并开发了一种平台技术（AuriNovo™），该技术包含一种基于胶原蛋白的生物墨水ColVivo，并利用患者细胞（软骨细胞d）来开发一种植入物（图2）。在撰写本文时，AuriNovo™的1期/2a期临床试验正在进行中。19 图2：3D生物打印耳植入物，由3D生物疗法公司使用患者自身细胞开发 角膜的固有特性——免疫豁免、缺乏血管和淋巴管——使其成为人工组织再生的独特且较简单的候选对象。24 Pandorum Technologies 公司已开发出功能性生物工程角膜，用于替换受损角膜，尤其适用于神经营养性角膜炎（NK）患者。g 与 LV Prasad眼科医院合作，Pandorum Technologies 开发了一种“液体角膜”（KuragenX）——一种透明的粘性液体，由生物聚合物溶液中的外泌体组成（图3）。通过滴剂将其应用于患处，应用后液体会扩散并凝固，无需缝合即可与宿主角膜整合。25 尽管取得了这些进展，3D生物打印器官的临床转化仍处于起步阶段，鲜有创新成果进入临床试验。挑战包括技术和生物学限制，例如维持生物打印结构的完整性以及减轻炎症反应，还包括监管空白、缺乏标准化以及伦理和经济考量。 印度在3D生物打印领域也取得了进展，特别是在角膜移植方面，目前仅能满足25%的需求。由于角膜在捐赠者通常为逝者的情况下会迅速退化，只有40-50%的捐赠眼/角膜最终适合移植。e,23 生物 库拉根X（KuragenX）已获得美国（美国）食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药认定，用于治疗NK细胞，使其有资格获得监管激励措施，包括费用减免和市场独占权七年。27 2025年1月，Pandorum Technologies宣布与日本AGC Biologics建立合作伙伴关系，以支持库拉根X的大规模生物制造。I期/2a期人体临床试验计划于西北大学菲恩伯格医学院开始。28 器官/组织移植面临成本障碍，这源于高度专业化的设备和材料成本。在印度，高成本源于符合GMP认证的基础设施建设、对进口消耗品和试剂的依赖，以及涉及多个学科领域而技能人才的短缺。 三维生物打印的联合应用 3D打印在再生和移植应用方面的进展主要集中在皮肤、眼睛、耳朵和骨骼领域。由于肾脏和肝脏等复杂器官具有血管系统和多种细胞类型，因此打印难度更大。因此，3D生物打印在组织和器官移植方面的进步仍然主要集中在相关应用领域，特别是在药物发现和测试方面。研究人员和行业正越来越多地探索包括皮肤和肝脏在内的生物打印组织，用于临床前试验，以减少对动物实验的依赖，并生成更多生理相关的数据。34这一焦点反映了印度的技术和监管现实：临床生物打印仍处于起步阶段，但为该领域发展提供了一条切实可行的途径，以加强转化研究。 印度临床试验也预计将在新德里什罗夫慈善眼科医院启动，前提是获得印度药品管理局（DCGI）的批准。29 2026年1月，Pandorum Technologies（印度）宣布计划与巴拉特生物技术的合同研究、开发与制造组织（CRDMO）部门——印度努塞利昂疗法公司（Nucelion Therapeutics (India)）合作，以促进眼部疾病组织再生疗法的制造。30 研究人员也在进行将生物墨水技术应用于肝脏和肺脏移植的研究。31 这些发展并非局限于某一家公司，而是反映了印度研究人员和初创企业在该领域的活力。印度理工学院（IIT）-海得拉巴也研发了一种3D生物打印的角膜，该成果是与LV Prasad眼科医院合作完成的。他们正在建立药品生产质量管理规范（GMP）协议，并计划不久后开始临床试验。 印度《新药和临床试验规则》（2023年3月）的修订使研究人员能够使用替代方法来评估药物的有效性和安全性。该修订符合一系列旨在促进与人类相关的模型并减少非临床安全性和有效性研究中动物相关性的政策变化。在全球范围内，美国FDA颁布了《FDA现代化法案2.0》，以逐步用非动物方法替代动物。 然而，随着3D生物打印研究开发的推进，其更广泛的应用 在临床研究中，尽可能采用新方法学（NAMs）中的模型。36 此外，2025年，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布计划通过整合更多基于器官芯片、计算机模拟和人工智能技术的人体相关模型，逐步淘汰药物和单克隆抗体的动物实验。37 英国（UK）和欧盟（EU）也正在采取类似的措施。38,39 制造、定制以及数字设计与生物材料的融合。作为此举措的一部分，在安得拉邦医疗科技区（AMTZ）建立了卓越中心，专注于增材制造，并与澳大利亚伍伦贡大学合作，为印度3D生物打印行业的发展做出贡献。44,45 3D生物打印的印度治理 在印度，生物打印技术已被应用于临床前药物测试研究。Avay Biosciences（印度）等公司制造3D生物打印机，为药物研发和测试提供了一种新技术。40 Sree Chitra Tirunal医学科技学院（印度）在成功测试其创建功能性3D组织的能力后，已为其生物墨水（Scire Chitra GelMA–UVS生物墨水）申请了专利。41 同时，瑞典公司BICO旗下的CELLINK公司与印度科学理工学院（IISc）合作，建立了3D生物打印卓越中心，以推进组织工程的发展。42 要将这一事业扩展到器官移植领域，掌握这些领域的专业知识将是必要的。 从监管角度来看，在印度，组织工程医疗产品——包括基于细胞的疗法和生物工程组织——主要由根据1940年《药品和化妆品法》及1945年规则成立的中央药品标准控制组织（CDSCO）进行监管。46 为应对先进生物疗法的日益复杂的挑战，CDSCO于2010年成立了基于细胞生物学的治疗药物评价委员会（CBBTDEC），以评估基于细胞和组织的产品临床应用，并确保其安全性、有效性和质量。47 与该监管体系相辅相成的是，印度医学研究委员会（ICMR）通过其国家伦理指南提供伦理和程序监督，这些指南规范了印度临床试验的负责任行为。此外，由生物技术部设立的基因操作审查委员会（RCGM）负责审查涉及转基因或基因工程细胞的研究。 同步地，认识到增材制造作为使能技术的关键作用，电子和信息技术部（MeitY）于2022年发布了其《增材制造国家战略》，旨在帮助印度在全球增材制造领域中的份额扩大到5%。43 增材制造作为基础 通过实现精准，赋能生物打印生态系统 知识产权（IP）问题也源于对3D生物打印器官何为新颖性界定上的模糊性，鉴于该技术复制的是自然发生的器官和组织。54 此外，确定发明人身份进一步复杂化了知识产权格局，这可能涉及多方主体，包括用于生物打印的细胞来源的患者、生物打印机所有者、制造3D生物打印机的科学家，或进行移植的医生。 干细胞和组织。CDSCO、ICMR和RCGM共同构成了印度组织工程产品的核心治理框架。 然而，针对3D生物打印器官和组织的专门指南仍在发展中且尚未明确，这反映了更广泛的全球监管空白。在美国，通过增材制造或3D生物打印获得的基于组织的制品由美国食品药品监督管理局生物制品评估研究中心（CBER）监管。49 例如，KuragenX被归类为组合生物制品，因为它结合了生物来源的外泌子成分和聚合物递送基质，因此由CBER监管。50虽然这表明生物打印的器官和组织正被纳入现有的监管途径，但美国食品药品监督管理局2017年的一份文件建议，可能需要为通过增材制造生产的基于组织的科技设立替代监管