临床开发：超越单一试验

构建以组合为中心的精准医疗模型 作者 罗恩·郭凯蒂·海耶斯鲁德拉·特里维迪索菲亚·肖 精准医疗正在改变医疗健康领域，但由于日益增长的复杂性、患者群体的碎片化以及不断攀升的运营负担，传统的临床试验模式正难以跟上步伐。以投资组合为中心的开发方法通过协调相关研究中的筛查、基础设施和执行，提供了一种更为整合的模型。本观点探讨了互联试验生态系统如何提高效率、可扩展性和患者获取能力，同时应对新的运营挑战。 新知识带来新挑战。得益于科技和科学的重大进步，当今医疗行业在疾病生物学方面取得的了解比以往任何时候都要深入。然而，将这些知识应用于患者护理却从未如此具有挑战性。不断增长的研究量、日益增加的试验复杂性以及越来越精确定义的患者群体，正使传统的试验结构不堪重负。 当今环境显示出集成科学与碎片化运营之间的明显冲突。 根据世界卫生组织（WHO）和AdisInsight的数据，主动干预性研究从2014年的约18.1万项增长到2024年初的约49.1万项，加剧了科学进步与实际操作能力之间的差距。肯尼斯·盖茨等人的研究表明，日益复杂的方案延长了试验启动活动的时间，其中站点启动的中位数时间达到约255天。更复杂的方案也增加了研究团队和站点的工作量，需要额外的培训、文档编制和协调。 医疗保健领导者必须认识到，渐进式的改进已无法维持临床研发的可行性。精准医疗的复杂性现在要求能够跨整个适应症领域扩展学习、基础设施和患者获取能力的模型，而率先进入市场的企业往往能获得不成比例的采用份额和长期市场价值。为此，医疗保健领导者可以研究最近的举措，以借鉴其自身实施以投资组合为中心方法的方式。 特别是，瑞典全国性的FOCU.SE平台试验和罗氏在非小细胞肺癌（NSCLC）中的B-FAST研究，展示了生物标志物驱动、多队列试验模型如何在共享基础设施下协调多疗法中的诊断、筛查和治疗评估。FOCU.SE计划阐明了一个可共享的筛查和试验基础设施，能为制药公司提供一个可扩展的框架以利用，而罗氏的B-FAST研究则代表了一个由申办方主导、生物标志物驱动的主方案。 精准医疗和诊断领域的科学进步，尤其是在肿瘤学方面，重塑了疾病分类，但也增加了运营压力。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，目前已发现的11种可操作突变将患者群体碎片化，并延长了诊断流程。与此同时，淘汰率仍然很高，仅有约14%的一期药物获得批准。 割裂的、单一研究的执行方式，因导致基础设施未被充分利用而进一步加剧了这种低效。总的来说，当今环境清晰地表明了整合科学与碎片化运营之间的冲突。满足精准医疗的需求，需要一种更具关联性、以组合为中心的模型。 这些举措凸显了向以组合为中心的方法转变的趋势日益增长，这种方法提高了运营效率，加速了患者识别，并使精准医疗中的执行更具可扩展性。以下各节将概述以组合为中心的试验方法如何能够加强效率和韧性，同时也会指出实施这种方法的挑战。 案例研究——罗氏B-FAST平台试验 罗氏血液优先检测筛查试验（B-FAST）代表了肿瘤试验设计的范式转变，特别是在以诊断为主导的研究背景下。如果资产在相似的开发阶段进行协同，则该试验对肿瘤治疗具有更广泛的应用性。这项平台试验采用单一中心化的血液基NGS（下一代测序）检测方法，筛选晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的多种可操作生物标志物，如ALK、ROS1、RET、BRAF V600E、EGFR外显子20插入和高TMB（肿瘤突变负荷），并将患者纳入同一统一方案下的平行治疗特定队列（见图A）。 试验的适应性设计允许实时修改。根据中期数据和治疗格局的变化，增加了新的队列（例如EGFR外显子20队列），同时关闭了表现不佳的队列（例如使用阿来替尼的RET融合队列）。在ALK阳性队列中，87名接受阿来替尼治疗的患者确认客观缓解率（ORR）为87.4%。使用恩曲替尼的ROS1阳性队列报告的ORR为81.5%。相比之下，高TMB队列在使用阿替利珠单抗单药治疗时未能达到无进展生存期终点。 B-FAST验证了基于血液的基因组分析可作为可扩展且高效的试验入组机制。其成功表明，平台试验可以通过快速匹配患者与疗法、同时降低运营复杂性来加速精准医疗的交付，为生物标志物指导的主协议的更广泛采用铺平了道路。 在运营层面，B-FAST实现了显著的效率提升：在2,219名筛查患者中，98.6%产生了可行动的血液检测结果。这种以筛查为先的设计流程加速了受试者入组，特别是对于那些原本需要单独进行临床试验的罕见生物标志物亚型。主方案协议实现了各研究点之间基础设施的共享，并协调了监管流程，从而最大限度地减少了重复工作，并降低了行政负担。 图A. 罗氏B-FAST血先行、生物标志物驱动雨伞审判 赞助商可以首先将正在进行和计划中的研究，与生物标志物流行率和驱动基因突变片段进行匹配，以可视化重叠、竞争及空白领域。这种结构化的视角突显了可能需要优先处理或协调的患者群体重叠区域，同时也识别出代表性不足的生物标志物片段，这些片段代表了战略机遇。图1说明了制药公司如何评估其试验组合，在特定适应症内的生物标志物流行率和驱动基因突变流行率，以识别患者群体重叠和机遇领域。这些见解可以为资源配置、入组规划和跨研究治理决策提供信息。 以投资组合为中心的视角 大型生物制药公司通常在同一适应症或治疗领域内管理多个项目；研发往往以一系列独立研究的形式进行，而非协调一致的方法，这可能导致脱节。而产品组合视角将同一适应症内的研发视为一个协调的系统，并随后解决这种脱节问题。它建立了一套共享的结构和工作流程，用以规范跨资产的患者识别、方案设计和试验执行。 这种方法在肿瘤学和免疫学领域尤其相关，在这些领域，多个资产可能靶向相关的生物标志物，或争夺相同的患者和研究者网络。在这些情况下，采用组合视角可以帮助公司决定如何在试验间分配患者，在哪里统一方案设计，以及如何整合项目间的流程。 以投资组合为中心的方法的关键组成部分包括： 统一筛查。通过单一诊断和转诊途径，使用所有相关标准对受试者进行一次评估，并根据标准规则将其分配到合适的研究中。 - 整合性试验设计。方案遵循统一的模板，涵盖入选标准、终点指标、时间表和数据结构，为该适应症下所有研究构建了共同的基础框架。 最好在指示或投资组合规划初期就应用以投资组合为中心的步骤，在个别试验设计和场地策略最终确定之前。 无缝执行框架。 病人 整个投资组合中的合同签订、供应商管理、场地启用、监督以及核心系统（例如：知情同意、数据采集、监控）均遵循统一标准进行操作。 该模式通过一个简化的单一入口，提供更快、更便捷的个性化治疗途径，无需再通过选择标准护理化疗而非参与临床试验来绕过限制性的资格标准，从而消除了因治疗无法推迟而不得不进行此操作的需求。 跨疗法应用 多次连续试验中均相同。如今，患者 系统架构可以扩展到侵袭性癌症，例如IV期非小细胞肺癌。肿瘤学、免疫学、心血管领域，常常需要花费数月时间在临床试验中循环。通过等待生物标志物筛查结果来诊断代谢和罕见疾病，结果却对齐筛查和转诊网络。被认为不符合条件。这些延误可能会使患者 - 新兴治疗模式的整合。细胞与基因治疗项目采用组合级别的治理来协调专业站点。 容量、制造工位以及物流 通过减少筛选和试错所浪费的时间 在统一的运营框架内。以投资组合为中心的方法降低了... 失访风险，提升试验匹配精准度，并确保在时间因素影响巨大的情况下，患者能获得最适宜的治疗方案。然而，以组合为中心的模式也可能给患者带来不确定性，尤其是在治疗分配取决于不断变化的生物标志物结果、队列可用性或集中分配决策，而非清晰界定的单一研究路径时。患者可能在应对更复杂的试验结构时感到困惑，对治疗选择中的自主权/选择权丧失表示担忧，或在疾病进展的同时因等待分子筛查结果而焦虑不安。 该模型定义了一种在整个适应症范围内将筛查、设计和执行联系起来的统一、可重复的方法。 益处与挑战 以投资组合为中心的模型通过将科学机遇与运营执行相结合，改变了临床开发，从而为各利益相关方带来可衡量的效益（见图2）。然而，它也可能引入新的协调和治理挑战，这些挑战需要得到仔细管理。 以组合为中心的模型通过将科学机遇与运营执行相结合，转变了临床开发。 发展引擎 一个互联的生态系统将筛查、设计和执行联系起来，从而提高可见性、减少变异性，并为整体发展引擎提供效益。它支持跨项目的持续学习，并为跨治疗领域的创新进步创建了一个可扩展、可重复的模型。 然而，以投资组合为中心的模型也因研究、基础设施和决策流程之间增加了相互依存性而引入了系统层面的复杂性。一个项目中的延迟、协议修订或运营故障可能会对多个关联试验产生下游影响。如果角色、优先级和问责制没有明确定义，共享治理结构可能会减缓决策速度并降低组织敏捷性。 站点与调查员 集中化管理赞助团队、合同和激活流程可减轻行政工作负担，使团队能更专注于患者护理和试验质量。与此同时，基于产品组合的模型可能会增加现场层面的运营复杂性，要求研究者和管理协调员同时管理多个方案和生物标志物途径。如果没有强有力的协调，这可能导致工作流程挑战，并增加培训需求。 实施框架 采用组合式模式需要跨科学、运营和技术领域进行协调。当公司正在运行多个依赖相同招募渠道、研究者网络、诊断路径或执行能力的关联研究时，该模式尤其有价值。在这种情况下，一个结构化的实施框架有助于将组合层面的意图转化为关于设计、患者分流、站点部署、试验和共享基础设施的实际决策。 赞助商 该模型通过消除冗余任务和优化跨患者群体的共享招募流程，加速了赞助商的时间线，并通过协调的资源分配实现了更高的资本效率。这种协同方法还避免了在同一地点进行自我蚕食的研究，从而维护了研究中心的良好声誉，并防止了研究者在外部产生负面认知。然而，以组合为中心的执行模式比传统的试验模式需要显著更高程度的功能交叉协调、治理和前期规划。赞助商可能在管理该模型共享基础设施和相互依存项目相关的运营风险方面面临挑战。 采用以投资组合为导向的模型需要跨科学、运营和技术领域的协调。 集中这些流程有助于网站通过减少管理成本和提高规程来获益。患者参与面临的障碍更少。 技术与供应商集成集成技术平台通过电子数据采集（EDC）、电子知情同意书和实验室系统，实现临床试验的集中筛选和实时数据采集。对于合同研究组织（CRO）、实验室和诊断合作伙伴而言，协调合同条款、数据标准和监督流程至关重要，以确保一致性并减少延误。这一统一的技术供应商生态系统构成了可扩展、基于产品组合模式的核心基础。 FOCU.SE计划展示了共享的筛查和试验基础设施如何为寻求以产品组合为中心的临床开发方法的制药公司提供一个实用的蓝图。该计划计划在单一生物标志物驱动平台上，在瑞典七所大学医院中招募约2000名患者，FOCU.SE证明，集中式筛查和通用运营基础设施可以在支持多种疗法和未来的行业赞助研究的同时，实现规模化实施。 - 整合沟通与选址策略。将选址、培训和监测统一纳入单一治理模式至关重要。通过项目组合层面的审慎规划，确保将合适质量的场地分配给每个研究项目，避免采用先到先得的原则。这有助于在多个研究项目中实现一处启动、一份合同和一个运营接口，同时在捆绑试验中保持执行一致性及场地选择的适用性。 构建一个有效的框架依赖于以下几点： - 集中式生物标志物策略。统一的诊断基础设施能够进行多标志物筛查，减轻检测负担并加速患者分诊。 这些步骤共同构建了所需的运营模式，以便在能够产生最大影响领域应用以组合驱动的方法。通过协调相关研究中的决策，公司可以更好地组织其工作，改善站点和患者的体验，并为组合的临床执行创建更具可扩展性的基础。 多试验设计协调。前端战略性投资组合规划支持各资产的研究时间表、资格标准和终点同步，这有助于构建共享的方案骨干并促进协同执行。 - 简化流程与患者服务。知情同意、入组及数据管理的标准化工作流程，简化了参与流程，减少了患者和研究人员的摩擦。 结论 临床研发新范式 成功实施基于组合式发展的组织将处于更有利的位置。 随着精准