通过创新试验设计推进临床开发

平台应用、内容丰富和适应性设计的应用可以更快更高效地为患者提供创新疗法。 监管战略副总裁 (技术)塞西尔 · 尼克, 贡献者：Peter Jakobs 生物统计学副总裁Sinan Sarac 质量策略副总裁Martin Roessner 生物统计学高级副总裁 基因组学和蛋白质组学知识的增长正在扩展我们对如何治疗疾病的理解。过去被认为是一种疾病的状况现在被发现实际上是多种疾病，尤其是在肿瘤学领域。这导致患者群体的细分，使得大规模临床试验变得不切实际，因此如果采用标准方法难以获得全面的数据集。此外，新型技术如细胞疗法、基因疗法和mRNA疗法的发展以及对蛋白质和抗体工程的深入理解，为开发新治疗方法创造了巨大的机会。临床试验在这一发展过程中发挥着关键作用，因此创新应贯穿于其设计和实施中。本文回顾了最近复杂创新性临床试验的应用，并考虑如何扩大其使用以更快更高效地将创新疗法带给患者。 主要监管机构认识到临床试验创新的必要性。他们在导航保守与进步的思想之间面临真正的挑战，以平衡公众安全与新有效治疗方法的发展限制之间的关系。 美国食品和药物管理局 (FDA) 在这一方面，美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年引入了一项倡议，旨在鼓励采用复杂的创新试验设计。1并发布了几项指导方针来支持这种创新 ； 这些包括: 药物和生物制品临床试验的适应性设计2 临床试验的增富策略以支持人类药物和生物制品有效性的确定——行业指导原则3 与 FDA 就药物和生物制品的复杂创新试验设计进行互动4 根据2022年10月的更新，在其倡议的一部分内容中，FDA接受了五次参与试点项目的会议请求。5FDA现正计划于2024年3月5日举行一场后续公开会议，旨在推进临床试验中复杂创新设计的应用：“从试点到实践”。 欧盟委员会 ， 药品机构负责人和欧洲药品管理局(EMA) 欧洲委员会、药物监管机构负责人以及欧洲药品管理局（EMA）也推出了一项名为加速欧盟临床试验（ACT EU）的倡议。该项目旨在改革欧盟范围内临床试验的启动、设计和运行方式，将监管机构与其他相关方（患者、学术界、健康技术评估机构和支付方）聚集在一起。2023年的计划包括建立支持学术赞助商进行大型跨国临床试验的过程、设立关键利益相关方之间的对话机制、修订指南，并通过发布指导文件和路线图促进临床试验方法的创新。6 密集和智能规划 intensive 和智能规划以及与监管机构的密切互动是设计和成功执行复杂创新性试验的关键；这些试验根据FDA定义，是指“迄今为止很少或从未被用于提供新药或生物制品许可申请中实质性有效性的证据”，并且“代表了传统临床设计的偏离”。5创新性试验在这篇报告中受到关注，包括平台设计、富集设计和适应性设计，并提供了它们应用的例子。真实世界数据的使用和外部对照组代表了其他重要的药物开发方法，将在单独的文章中进行讨论。 平台试验 平台试验或master协议包括在一个单一试验中调查多种产品或不同患者群体，并且也可以允许随着时间添加新的治疗分支。平台试验在快速识别治疗COVID-19的有效疗法中发挥了关键作用。7在2001年至2019年间，全球仅启动了16项平台试验，而自2020年1月到2021年5月，在不到一年的时间里，全球注册了58项COVID-19平台试验。一项名为RECOVERY的适应性平台试验研究了多种治疗方法在住院COVID-19患者中的并行效果，并确定了四种有效的治疗方法（地塞米松、托珠单抗、巴瑞替尼和一种单克隆抗体组合）。该试验迄今已招募近5万名患者，并正在测试需要机械通气的COVID-19患者。此外，它还扩展了对使用奥司他韦、巴洛昔芬和低剂量皮质类固醇治疗流感的应用。8 平台试验已在肿瘤学领域得到应用，但尚未用于注册目的。随着我们对生物学的理解不断加深，为终点选择创造了新的机会。在癌症中，一度被认为是一种肿瘤类型已经分化为多种具有不同突变组合的类型。相反，被视作不同肿瘤类型的肿瘤可能携带相同的靶向突变。这催生了伞式设计和篮子设计等新的方法。 篮子试验 篮子试验是一种平台试验，用于评估针对常见泛癌基因缺陷的药物，不论其组织来源。目前，已有或正在为数十种产品采用篮子试验。9,10,11,12帕博利珠单抗是首个获得肿瘤无差别FDA批准的产品，这一批准基于对五项单臂试验中错配修复缺陷/微卫星不稳定性高（dMMR/MSI-H）肿瘤的研究。13其他例子包括基于三项试验的拉罗列替尼(LOXO - TRK - 14001 、 SCOUT 和 NAVIGATE)14和 entrectinib15在携带NTRK突变的肿瘤中，篮子试验（basket trials）的局限性包括识别目标突变、靶向疗法的耐药性以及招募足够的患者，尤其是对于罕见的肿瘤类型。 雨伞试验 伞形试验在同一组织学类型中对多个治疗方案在不同的基因组/生物标志物亚组中进行评估。伞形设计需要开发多种检测方法以确定适合特定治疗组的患者。成功开展的伞形试验包括肺癌主协议（Lung-MAP），该试验采用了包含200个基因的分子分型检测方法来匹配患者至子研究。根据治疗效果，治疗方法会相应地增加或移除。16其他例子是辅助肺癌富集标志物鉴定和测序试验(ALCHEMIST)17， 和 I - SPY - 2 18和血浆匹配 ， 都适用于乳腺癌患者。19, 20 伞形和篮子方法在外科领域具有未开发的应用潜力。例如，在一项研究中可以评估免疫抑制剂对多种自身免疫性疾病的影响，或者测试一种抗感染药物针对产生类似疾病特征的多种病原体，比如泌尿道感染或呼吸道感染，其中治疗可能需要在病原体被识别之前开始。 浓缩设计 应用自适应设计可以提供灵活性并为新型治疗剂快速进入患者群体提供更快的路径，同时允许更好地优化剂量、更明确地定义目标人群，并且具有伦理上的吸引力，因为它们可以最大限度地减少暴露于无效或有毒剂量的参与者数量。 enrichment 试验应用选择标准以最大化成功概率；它们可以采用标准方法或如下一节所述的适应性方法。事实上，所有试验在其选择标准中都会应用一定程度的 enrichment。 enrichment 研究则更进一步，在患者选择中应用更为严格的标准，以最大限度地利用有限样本量来提高成功概率。使用 enrichment 策略的主要缺点在于研究结果的一般化和适用性。如果应用的标准过于严格，这可能会导致更严格的标签。 FDA 发布了关于富集设计的指南21which outlinesthree broad approaches in which enrichment strategies might be applied. 第一approach focuses ondecreasing variability by either using baseline assessments within a窄范围、生物标志物作为入组标准，或在导入期排除安慰剂反应者。第二approach利用患者的历史信息来预测先兆事件或加重事件的频率，以最大化安慰剂事件率或症状严重程度。第三approach 是应用预测标志物来选择最有可能需要治疗或对治疗有响应的患者，这在肿瘤学中已变得常见，并要求有伴随诊断的可用性。在导入期还可以通过确保一致的基线值（例如，血压测量、跑步机运动测试、肺功能测试或患者报告的结果）来控制变异。 一个在早期用于最大化合规性的有趣富集方法应用于始于20世纪60年代末的退伍军人管理局合作性高血压研究。在适应期，患者被给予含有核黄素的安慰剂药片，在连续两次随访中尿液检测到核黄素的患者才会被随机分组。22 enrichment 也可以根据设定的规则，在随机化后进行。这种方法在选择最受益于治疗的患者方面尤为突出，例如 PD-L1 阳性患者与所有患者相比，或是一些特定亚组，这些亚组通过满足特定标准来定义阳性。抗菌药物需要在感染了对测试治疗敏感的病原体的患者中进行评估。通常需要几天时间才能确定病原体，但重要的是要立即开始治疗。因此，患者在诊断实验室结果可用之前就被随机分组，但主要数据集仅包括对敏感病原体检测呈阳性的患者。 适应性试验23 FDA指导文件将适应性试验定义为一种允许基于试验中患者累积数据前瞻性计划修改其设计一个或多个方面的一种试验。2应用适应性设计可以提供更大的灵活性并加快新型治疗剂到达患者的速度，同时允许更好地优化剂量、更清晰地定义目标人群，并且具有伦理上的吸引力，因为它们能够最大限度地减少暴露于无效或有毒剂量的参与者数量。 适应性设计可以在临床研究的所有阶段得到应用。在早期开发阶段，它们在剂量范围确定和选择方面具有很大的实用价值。分阶段的设计方法，包括包含无效率或早期疗效展示停止规则的关键性研究，已被接受了几十年；而更为激进的适应性设计目前主要仅限于早期阶段的概念验证试验；然而，如果监管机构满意地认为已采取足够的保护措施以应对潜在偏差并确保患者的安全，则这些设计可能被接受。 适应性设计在临床研究中的采纳速度仍然有限，尽管它们具有许多优势。这主要是因为监管机构往往不愿接受这些设计，担心在某些情况下，累积数据的知识可能会影响试验的进程和开展方式，以及赞助商、研究人员和参与者的行为，而这些影响往往是难以预测和调整的。在适应性试验的设计和实施过程中需要谨慎考虑，以限制错误结论的可能性。 防止偏见至关重要，尤其是在研究过程中数据被揭开盲态时。在进行中途分析时揭开数据盲态需要一个隔离的盲态团队和非盲态团队，非盲态独立数据监测委员会（IDMC）审查非盲态的中途分析结果，并向申办方提出试验调整建议。此外，监管机构也需要被说服（例如，通过分别分析实施调整前后的数据）任何中途调整不会引入影响试验结果的偏见。 对于复杂自适应设计，可能需要进行模拟以确保计划中的适应性调整不会引入偏差。此外，还需要详细规划试验供应物流、盲态维持、避免混淆因素以及应对揭盲IDMC提供的建议。这些计划应描述旨在控制信息访问过程并记录整个试验期间的信息访问过程的措施，并与监管机构讨论和达成一致。 在疗效之外，临床试验还需要关注安全性。在中期分析后因疗效提前终止试验时，确保有足够的安全性数据同样重要。Rotavirus Efficacy and Safety Trial（Rotavirus有效性与安全性试验，REST）是一项分阶段设计的试验，专门用于评估intussusception（一种严重的胃肠道状况）的风险。计划招募多达10万名婴儿，但仅有一部分用于疗效评估。在中期分析后，主要终点在约7万名婴儿中达到，试验因此提前终止，使其成为有史以来规模最大的疫苗试验之一。24 盲目的样本量重新估计 最简单的适应性调整方法涉及盲法样本量重新估计，基于检查实际的中期变异性是否与用于功效计算时最初假设的变异性一致，并在变异性高于预期时增加样本量以维持所需的功效。这种方法不会影响样本量，是防止研究样本量不足的有效机制。 组顺序设计 组序贯设计是最受认可的非盲试验方法。在此设计中可以根据中间分析的结果进行调整。最简单的设计允许因基础事件率或观察到的效果大小与初始假设不符而终止试验或重新估计样本量。如果实施正确，这些调整不会影响I型错误率（假阳性）。然而，如果允许基于疗效的有效早期停止，则需要在中间分析和最终分析时通过α花费函数对α值进行调整；通常，在早期停止时设定更高的标准（较小的名义α值），而在最终分析时则较低。这种方法在辉瑞新冠疫苗的研发中得到了应用。25我们经常推荐这种方法 ， 即使是后期试验。 剂量选择 剂量选择是I期研究的重要目标之一，且基于模型的设计正逐渐得到行业和监管机构的认可。在基于模型的设计中，剂量递增由建模的剂量毒性关系指导。所有探索过的剂量的毒性数据（如果之前有试验数据，则包括之前试验的数据）被输入到模型中以估计每个剂量水平的毒性率。在基于模型的设计中，推荐的II期剂量（RP2D）定义为能够诱导预设目标毒性率（通常设定为10%-33%）的剂量。模拟结果显示，基于模型的设计在确定RP2D方面表现更好、更快且更安