疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则（修订版）
目录 一、前言.........................................................................................1二、适用范围..................................................................................1三、基本内容..................................................................................2（一）不良事件分级表.............................................................31.临床观察指标..................................................................32.实验室检验指标..............................................................7（二）其他不良事件分级一般原则.........................................9四、参考文献..................................................................................9 一、前言 疫苗是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的预防性生物制品。 疫苗临床试验应严格遵守《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》，执行《药品注册管理办法》的相关规定，按照《药物临床试验质量管理规范》《疫苗临床试验技术指导原则》等相关要求进行。疫苗通常用于健康人群，多数为健康儿童或婴幼儿，一般情况下其各阶段临床试验均以健康受试者为研究对象，因此针对疫苗安全性方面的考虑和风险控制的要求应高于治疗性药物，实行最严格的管理制度，坚持风险管理和全程管控。 本指导原则为针对疫苗临床试验制定的不良事件严重程度分级（简称不良事件分级）标准，旨在通过对不良事件的严重程度进行合理分析和判定，规范不良事件分级，提高疫苗安全性评估的科学性。同时也可为疫苗临床试验设计中的紧急揭盲、暂停/终止临床试验标准提供参考。本指导原则基于现行法律法规，参考行业标准、行业指南、相关指导原则，并结合我国疫苗临床研发与使用的实践经验制定。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将会不断完善与更新。 二、适用范围 本指导原则适用于以境内注册申报为目的的疫苗临床 试验不良事件分级。 三、基本内容 本指导原则提供的疫苗临床试验不良事件分级标准包括两部分观察指标：第一部分为临床观察指标，即症状、体征、疾病等，包括接种部位（局部）和非接种部位（全身）不良事件；第二部分为实验室检验指标，包括血常规、血生化、凝血功能、尿常规等。 可根据目标疾病、疫苗特性、受试者年龄或生理特征等，从本指导原则的不良事件分级表中选择适宜的观察指标进行安全性监测与评价。本指导原则可能并未涵盖疫苗临床试验需观察的所有安全性指标，应根据具体情况进行完善。如可基于疫苗临床前毒理研究的安全性提示或同类产品已知或所关注的安全性风险增加观察指标。所有观察指标相应的不良事件均应使用规范的术语（如参照监管活动医学词典，Medical Dictionary forRegulatory Activities, MedDRA）进行描述。 本指导原则基于基线正常情况制定，按严重程度将不良事件分为五个级别。当观察指标分级涉及两个及以上维度的评价时，应以分级更高的维度为准（如接种部位硬结按测量直径应判定为1级，按对日常生活活动的影响应判定为2级，则最终分级应为2级）。所有不良事件导致的死亡均为5级，因此不在分级表中单独列出。 针对本指导原则未能涵盖的情况，如新增观察指标、由于观察或检验方法的差异而导致临床试验采用的分级标准与本指导原则分级标准不一致等情况，需基于充分依据，科学合理制定分级标准，并在临床试验方案等文件中进行说明。此外，基线超出参考区间时，还需结合接种前后相关指标的改变情况综合考虑。 （一）不良事件分级表 1.临床观察指标 #根据直径分级时，使用最大测量直径进行分级评价。若拟使用面积进行分级，应基于充分依据，科学合理制定分级标准，并在临床试验方案等文件中进行说明。 注：*应按照当次发热的最高体温进行分级。该指标中“持续3天（5天）及以上”指连续3天（5天）及以上的日最高体温≥39.5℃。 **采用其他体温测量方式，应基于充分依据，科学合理制定分级标准，并在临床试验方案等文件中进行说明。 &原则上适用于≥18岁成人，＜18岁可根据受试者年龄、生理特征等具体情况，参考中国儿童和青少年性别、年龄别和身高别血压参照标准制定。 FEV1%指第一秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC） ^主要针对Ⅰ型超敏反应 2.实验室检验指标 实验室检验指标作为安全性评价的参考标准时，除依据行业认可的科学标准外，还需考虑当前临床采用的检验技术和检验方法的更新，因此在临床试验方案设计中，其指标和标准的选择需有充分依据，即应符合规定或公认的生理生化指标参考区间以证明其合理性和可行性。表3中各类检验结果相关不良事件的分级标准多基于成人的检验指标参考区间制定。由于年龄、生理特征等差异，部分检验指标在不同人群中的参考区间有所差异（如婴儿的总胆红素、中性粒细胞、血红蛋白等的参考区间与成人差异较大），应根据受试者具体情况制定相关检验指标的分级标准。 对于介于参考区间限值与1级不良事件之间的实验室检验结果，不作为不良事件报告。 （二）其他不良事件分级一般原则 对分级表中未涉及的不良事件，按照下列标准进行强度评估。 注：轻微影响日常生活活动：通常指影响生活所需的，反映言语、认知、精细的运动等高级技能，如做饭、购物、打电话等。 严重影响日常生活活动：通常指影响和年龄相匹配的，坐、站、行走等有关的基本运动和/或自理活动，如洗漱、更衣、进食、如厕、服药等。 四、参考文献 1.全国人大常委会.中华人民共和国疫苗管理法. 2019. 2.中华人民共和国卫生部.药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部令第81号）. 2011. 3.国家食品药品监督管理局.食品药品监管总局关于印发疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行）的通知（食药监药化管〔2014〕6号）. 2014. 4.国家药品监督管理局药品审评中心.疫苗临床试验技术指导原则.2024. 5.中国高血压防治指南修订委员会,高血压联盟(中国),中国医疗保健国际交流促进会高血压分会,等.中国高血压防 治 指 南(2024年 修 订 版)[J].中 华 高 血 压 杂志,2024,32(7):603-700. 6.中华人民共和国卫生部.中华人民共和国卫生行业标准WS/T405-2012血细胞分析参考区间. 2012. 7.中华人民共和国国家卫生健康委员会.中华人民共和国卫生行业标准WS/T779-2021儿童血细胞分析参考区间.2021. 8.中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.中华人民共和国卫生行业标准WS/T404.5-2015临床常用生化检验项目参考区间第5部分：血清尿素、肌酐.2015. 9.中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.中华人民共和国卫生行业标准WS/T404.6-2015临床常用生化检验项目参考区间第6部分：血清总钙、无机磷、镁、铁.2015. 10.中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.中华人民共和国卫生行业标准WS/T404.7-2015临床常用生化检验项目参考区间第7部分：血清乳酸脱氢酶、肌酸激酶.2015. 11.中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.中华人民共和国卫生行业标准WS/T404.8-2015临床常用生化检验项目参考区间第8部分：血清淀粉酶.2015. 12.ICH.E2A:Clinical Safety Data Management:Definitions and Standards for Expedited Reporting. 1994. 13. ICH. E2E: Pharmacovigilance Planning. 2004. 14. ICH. E2F: Development Safety Update Report. 2010. 15. WHO. Guidelines on clinical evaluation of vaccines:regulatory expectations, TRS 1004, Annex9. 2017. 16. FDA. Toxicity Grading Scale for Healthy Adult andAdolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine ClinicalTrials. 2007. 17. NIH. Division of AIDS(DAIDS)Table for Grading theSeverity of Adult and Pediatric Adverse Events. 2017. 18.HHS.Common Terminology Criteria for AdverseEvents (CTCAE). 2017.
