原料药生产质量管理及变更要求

2025原料药先进工艺与合规智造实践技术交流会2025.11.12重庆 主讲：张瑜华职务/职称：三级调研员/副主任药师 讲师介绍 执业药师、副主任药师，江西中医药大学“科研学术讲坛”暨“药学卓越讲坛”报告专家。景德镇市专业技术拔尖人才，景德镇市3+1+X产业人才，江西省、吉林省药监局药品检查员，江西省、广东省、广西省科技厅科技评审专家，中国医药报法治专栏特约专家，国家CNAS评定委员。流程工业（制药）专业委员会委员、CIO合规保证组织特聘专家、博普智库荣誉讲师及特聘专家，药融圈、佰傲谷、中物联等多家平台讲师。在国家级、省级药学杂志发表学术论文20余篇，中国医药报（中国食品药品网）发表解读类文章60余篇；编写论著5部，其中《药品GMP、GSP检查实战要点》由中国医药科技出版社出版发行，多次参加GMP、GSP检查及飞行检查。联系电话：13607982557（微信） 目录 二原料药生产过程控制及缺陷举例一原料药政策法规要求四原料药变更技术 第一部分：原料药政策法规要求 一、关于原料药的一些法规理解 1、原料药的基本属性 第一部分：原料药政策法规要求 2、原料药的研制管理 新《药品注册管理办法》第四十四条明确：“化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评通过的或者单独审评审批通过的，药品审评中心在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台更新登记状态标识，向社会公示相关信息。其中，化学原料药同时发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签，化学原料药批准通知书中载明登记号；不予批准的，发给化学原料药不予批准通知书”。这一规定，导致有人对“登记号”“批准通知书”两者的法律性质和法律地位认知上的混乱。按照新《药品注册管理办》，“批准通知书”才是行政许可。“登记号”仅仅是相关登记“信息”之一。“批准通知书”上载明的“登记号”是行政许可事项的内容之一。应当特别强调的是，我国原料药的许可是一项独立的行政许可事项。原料药许可与药品许可“一并”进行，不等同于两者是一项许可，两者的申请主体、许可条件、许可材料要求等并不完全相同。“一并许可”并不是“一项许可”，而是“两项许可”。 第一部分：原料药政策法规要求 3、原料药是否实行“药品上市许可持有人制度”？ 药品上市许可持有人制度是我国药品管理的基本制度。“原料药”不属于“药品”，不实行“药品上市许可持有人制度”在情在理。“药品上市许可持有人制度”已探索几年了，这一制度的核心是药品上市许可持有人对药品全生命周期依法承担“管理”责任。“药品上市许可持有人制度”与原有的药品管理制度相较，主要是持有人依法放开、委托生产依法放开、注册证书转让依法放开等。 第一部分：原料药政策法规要求 4、“原料药”是否实行“再注册制度”？ 国家药监局2023年10月13日发布的《关于化学原料药再注册管理等有关事项的公告》规定境内生产化学原料药由属地省级药品监管部门开展再注册，境外生产化学原料药由国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）开展再注册。已取得药品批准文号的化学原料药，基于原批准证明文件进行再注册；未取得药品批准文号、已通过审评审批标识为“A”的化学原料药，基于发放的化学原料药批准通知书进行再注册。化学原料药登记人应在药品批准文号或化学原料药批准通知书有效期届满前6个月向省级药品监管部门（或药审中心）申请再注册，审查通过的，发给再注册批准通知书；审查不通过的，发给不予批准通知书。 第一部分：原料药政策法规要求 制剂选用未在原辅包登记平台登记、相关研究资料随药品制剂注册申请一并提交的化学原料药，关联审评审批通过后，该化学原料药再注册随关联制剂一起完成。 对化学原料药再注册申请，审评通过的，原辅包登记平台仍保留“A”标识；审评未通过的，将化学原料药标识由“A”调整为“I”；对于未在批准证明文件有效期或上述过渡期限内申请再注册的，将化学原料药标识由“A”调整为“I”；已按期申请但未完成审评、批准证明文件超过有效期的，在该化学原料药登记项备注栏增加“再注册审评中”的说明。 第一部分：原料药政策法规要求 5、关于原料药的生产管理 一是原料药企业实行生产许可。新《药品生产监督管理办法》第三章“生产许可”第七条规定：“从事制剂、原料药、中药饮片生产活动，申请人应当按照本办法和国家药品监督管理局规定的申报资料要求，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出申请”。 二是原料药企业执行药品生产质量管理规范（附录：原料药）。 三是不得委托生产。新《药品生产监督管理办法》第四十二条第四款规定：“经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产”。 四是接受监管部门检查。新《药品生产监督管理办法》第三十三条规定：“经批准或者通过关联审评审批的原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业，应当……，接受药品监督管理部门的监督检查或者延伸检查” 第一部分：原料药政策法规要求 6、关于原料药的经营管理 新《药品管理法》对原料药经营管理没有做出规定。新《药品管理法》施行前，由于原料药的管理属于药品管理的，原料药的销售需要取得药品经营许可证，且需要执行药品经营质量管理规范。新的《药品经营和使用质量监督管理办法》药品批发企业经营范围包括中药饮片、中成药、化学药、生物制...，药品经营企业请示国家局：药品批发企业取得化学药经营范围的，可以经营化学原料药。 第一部分：原料药政策法规要求 二、国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年第56号） 第一部分：原料药政策法规要求 第一部分：原料药政策法规要求 第一部分：原料药政策法规要求 第一部分：原料药政策法规要求 第一部分：原料药政策法规要求 第一部分：原料药政策法规要求 第一部分：原料药政策法规要求 第一部分：原料药政策法规要求 第一部分：原料药政策法规要求 第二部分：原料药生产过程控制及缺陷举例 一、严谨的工艺规程 生产工艺规程是根据产品的开发报告和产品的验证结果来制定，每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，内容必须与注册要求一致，工艺验证文件必须与实施工艺、生产操作SOP一致。 应严格按注册批准的工艺规程进行生产，并依据工艺规程制定批指令，操作规程和批生产记录，生产必须严格按照工艺和操作规程的方法、步骤进行，并对关键操作进行复核，以确保药品达到规定的质量标准。 在实际检查中发现有的原料药生产企业轻工艺规程重质量标准，只要结果符合标准规定，忽视对生产工艺的控制，有些制剂生产企业不考察原料药的生产是否符合批准的生产工艺，依赖标准判定质量。 第二部分：原料药生产过程控制及缺陷举例 标准必须与生产工艺相对应的，是在生产工艺对风险进行控制后，严格按照批准的工艺进行生产基础上对药品质量的有限判定和考量。离开工艺规程谈标准，即便检验结果是合格的，由于过程质量没有控制，不仅有限的指标合格不能保证药品安全有效，而且还会给不法分子依标准造假留下违法的空间。 如国家局飞检发现某公司违反工艺规程，将对氯氰苄投料生产改为外购中间体氯苯那敏生产马来酸氯苯那敏原料药，且物料来源、批生产记录、批检验记录、检验报告书、产品审核放行单等记录和数据不真实，无法追溯药品生产、质量控制过程等问题。 第二部分：原料药生产过程控制及缺陷举例 二、清晰的物料管理 物料管理是药品生产全过程中主要管理要素之一，同时也是保证药品质量的基本要素。物料流转涵盖从原辅料进厂到成品出厂的全过程，因此物料管理必须确保其符合相应的质量标准，确保物料正确接收、贮存、发放、使用和发运，以防止污染、混淆和差错。 一是从源头上控制，对供应商的确定及变更必须进行质量评估，并经质量管理部门批准，对成品有影响的关键物料，当供应商发生改变时，生产前应做应用性试验。 第二部分：原料药生产过程控制及缺陷举例 二是从流程上控制，接受时应对每批物料（特殊物料除外）至少做一项鉴别试验，储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，按其性质分类贮存，最大限度地减少差错和交叉污染，在规定期限内使用及贮存期的养护，依据物料的购进情况及检验结果确定物料是否被放行，依据生产、包装指令发放。 如检查中发现部分化工原料未进行鉴别检查；分次购进的同一厂家同一批次的药用乙醇，未分次进行取样检验。 三是从记录上控制，建立全过程的文件记录，根据物料代码领取物料，能有效防止混淆和差错，通过物料批号使任一具体批次的物料的购进、验收、取样、检验、储存、发放、使用等信息通过批号联系起来，使物料便于识别、核对和追溯。 第二部分：原料药生产过程控制及缺陷举例 三、合适的设施设备 原料药附录第三条，非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置，且需独立的空气净化系统。 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施，排出室外的废气、废物和废水需经净化处理。 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。 当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。 第二部分：原料药生产过程控制及缺陷举例 生产宜使用密闭设备，使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。 如检查中发现，有的企业洁净区内待检区与内包室处于同一房间；未对洁净区内有压差梯度要求的功能间规定压差范围；洁净区个别回风口密封不严；配液罐的温度表量程过大，与实际生产需求不适宜；实验用紫外分光光度计和旋光仪未经计量检定即投入使用。 第二部分：原料药生产过程控制及缺陷举例 四、严格的过程控制 生产过程是药品生产全过程中决定药品质量最关键和最复杂的环节之一，涉及人员、物料、标识、称量、分装、投料、中间控制（也称过程控制，指为了确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查）、贮存、收率与物料平衡、防污染、物料转运与控制、生产规程与规范操作、偏差与控制、洁净区控制、设备管理，重点在精制、烘干、包装（即通常所说的精烘包）。 一查反应条件，包括有反应物浓度、物料配比、投料顺序、溶剂的选择、反应温度、pH值、反应压力等。 二是查精烘包工序（即精制、烘干、包装），常见的操作有蒸馏、萃取、结晶、柱分离、过滤、膜分离、干燥等。如检查时发现容器、设备或设施缺少必要的标识；反应罐及工器具无明确区别性标识；泮托拉唑钠和奥沙拉嗪钠合成车间同处一个生产厂房等。 第二部分：原料药生产过程控制及缺陷举例 三是查批生产记录及批包装记录，包括相关操作和设备、生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录、包装材料的领取数量、包装操作完成后的检验结果核对及签名。 四查放行记录，是否对其进行审核，审核内容包括配料、称重过程中的复核情况、各生产工序检查记录、清场记录、中间产品质量检验结果、偏差处理、成品检验结果等。 五查清场与清洁，每一生产阶段完成后及生产的同一工序更换品种、规格、批号时须进行清场，按照相应的SOP对设备及环境进行清洁，签发清场合格证明和更换状态标志。 六查能源消耗，按GMP和批准的生产工艺检查的基础上，可将生产过程中水、电、气等主要能源的消耗情况纳入检查的内容，检查实际的能源消耗与应消耗的能源是否相符，以便作出是否改变生产工艺和降低条件组织生产的判断。 第二部分：原料药生产过程控制及缺陷举例 某省药监局涉及８４家企业的４０个无菌原料药和３１３个非无菌原料药。 检查发现缺陷项目１１２２项，其中严重缺陷０项，主要缺陷２４项，一般缺陷１０９８项。缺陷项目的汇总分类情况如表。 第二部分：原料药生产过程控制及缺陷举例 机构与人员 主要表现为人员培训不达标，如未根据员工所从事的具体岗位开展有针对性的培训； 未对培训效果进行评估或培训效果不理