医药行业创新药系列研究：自免口服药正重塑市场格局

自免口服药正重塑市场格局 2025-10-30证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 联系人段江瑶邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 第一部分 自免市场空间广阔，小分子药物崭露头角01 抗体靶点自免小分子：IL-17、IL-23、TNFɑ、α4β7其他小分子靶点：PDE4、BTK、TYK2、CBC、c-Kit、MRGPRX20203降解剂：BTK、STAT6、IRAK404补体小分子靶点：C5、CFB、CFD、C1s05 自免市场空间广阔，国内市场空间提升潜力大自免市场空间广阔，国内市场空间提升潜力大 自身免疫疾病是由于机体免疫系统异常而对自身抗原产生免疫反应进而导致自身机体损伤的一类疾病的总称。作为慢性疾病，自免疾病难以根治，患者需要长期甚至终生用药，从而催生了自免治疗药物长期稳定增长的市场需求。自免市场是仅次于肿瘤的第二大市场：根据Frost & Sullivan数据统计，2022年全球自免市场规模为1323亿美元，2030年有望提升至1767亿美元，自免领域2022年-2030年复合增长率3.68%。中国自免市场空间提升潜力大：根据Frost & Sullivan数据统计，2022年全球自免市场规模为肿瘤市场规模的64.5%；而2022年国内自免和肿瘤市场分别为29亿美元及347亿美元，自免市场规模仅为肿瘤市场的8%，对标国际市场仍有较大提升空间。 自免小分子药物逐渐上市自免小分子药物逐渐上市 随着抗体的发现和蛋白质工程的发展，针对明确的胞外分泌蛋白或膜上受体靶点，生物制剂特别是抗体类药物在研发速度上具备显著优势。1998年，首款TNF-α单抗英夫利西单抗上市，自免治疗开启了大分子生物制剂的时代，成熟靶点包括TNF-α、多种白介素细胞因子等。然而，生物制剂多采用静脉或皮下注射方式给药，患者依从性差，长期用药负担重。 相比生物制剂，小分子药物需要通过设计筛选特定结构发挥作用，研发难度大；然而，小分子药物分子量小，渗透力强，更易通过口服方式递送，有望凭借给药便利性与生物制剂竞争市场份额。特别是在慢性疾病领域，患者对于药物安全性、使用便利程度和用药舒适性要求更高。2018年以来，自免小分子药物逐渐上市。 艾伯维：小分子艾伯维：小分子JAJAKK抑制剂已逐步接棒老牌自免单抗药物抑制剂已逐步接棒老牌自免单抗药物 此外，由于单抗上市时间较早，多款销售额在几十亿美金级别的单抗药物专利即将到期，大药企面临专利悬崖压力，急需新产品接力。小分子药物由于给药方式、成本等众多优势，成为了研发的热门领域，后续有望持续迭代单抗产品。 以自免巨头艾伯维为例。TNF-α单抗药物阿达木单抗（商品名：Humira/修美乐）于2002年获FDA批准上市，上市后适应症不断扩张，并于上市10年后的2012年首次登顶全球药物销售额榜首，并连续11年蝉联“药王”，上市后累计销售额超过2000亿美元。然而，随着关键市场的专利到期，修美乐销售额受到生物类似药冲击，持续下滑。 2019年，艾伯维小分子口服JAK1抑制剂乌帕替尼（商品名：Rinvoq/瑞福）上市，并不断进行适应症扩展，目前已获批多达10个适应症。2024年，乌帕替尼销售额达到59.71亿美元。根据艾伯维指引，乌帕替尼2027年销售额有望超过100亿美元。 两款小分子药物进入两款小分子药物进入20242024年自免药物销售额前十年自免药物销售额前十 2024年已有两款小分子抑制剂销售额跻身自免药物前列：艾伯维的JAK1抑制剂乌帕替尼（2019年上市）2024年销售额达到59.71亿美元（+50.4%），Incyte/诺华联合研发的JAK1/JAK2小分子抑制剂芦可替尼2024年销售额达52.36亿美元（+12.6%）。 目录第二部分 自免市场空间广阔，小分子药物崭露头角01 抗体靶点自免小分子：IL-17、IL-23、TNFɑ、α4β7 02 其他小分子靶点：PDE4、BTK、TYK2、CBC、c-Kit、MRGPRX203降解剂：BTK、STAT6、IRAK404补体小分子靶点：C5、CFB、CFD、C1s05 抗体靶点自免小分子药物崭露头角抗体靶点自免小分子药物崭露头角 随着小分子设计工具增加，分子库数量扩充，以及筛选技术提升，针对此前自免生物制剂占据优势的靶点逐渐出现了小分子竞争者，并取得积极数据。 强生的IL-23的口服抑制剂JNJ-2113进展最快，已经递交NDA。此外TNF-α、IL-17、α4β7靶点也有小分子抑制剂进展至II期临床。 ILIL--2323：多个：多个MNCMNC就该靶点口服药物达成大额就该靶点口服药物达成大额BD/BD/收购收购 自免患者未满足临床需求 目前已有多种不同靶点的药物获批治疗银屑病，其中IL-17/23抑制剂效果最为显著，并占据了主要的市场份额。然而，这两个靶点当前只有注射类生物制剂获批。 此外，根据强生调查，银屑病和炎症性肠病（IBD）患者中，50-70%因为给药方式和风险获益比从而没有接受治疗，约75%患者愿意从注射剂治疗转向疗效与安全性相似的口服药物。 口服小分子抑制剂需精准抑制IL-23信号，避免因抑制同源的IL-12而干扰Th1细胞功能。目前MNC已就IL-23的小分子口服药物达成多笔交易： •2017年5月，强生子公司杨森与多肽药物公司Protagonist Therapeutics就开发一代IL-23R药物达成许可和合作协议，首付款5000万美元预付款，里程碑付款9.4亿美元。双方在2019年扩大了合作范围，将二代IL-23R药物包括在内，交易总额最高可达10.25亿美元。2021年，强生再次修订合作协议，获得两款二代IL-23R药物（Icotrokinra和JNJ-5186）的全球权益，交易总额最高可达9.8亿美元，分级特许权使用费率保持不变（6-10%，净销售额如果达到40亿美元以上则提升为>10%）； •2024年12月，艾伯维与Nimble Therapeutics达成最终收购协议，艾伯维将以2亿美元收购Nimble，获得包括其一种用于治疗银屑病的临床前阶段口服肽IL23R抑制剂，以及一系列其他具有潜力的治疗自免的新型口服肽候选药物。 ILIL--23R23R：强生多肽：强生多肽icoticotrokinrokinrara治疗治疗PsOPsO已递交已递交NDANDA，多个自免适应症在研，多个自免适应症在研 Icotrokinra（JNJ-2113/PN-235）是一款由Protagonist以及强生共同开发的firstinclass口服IL-23R多肽抑制剂，分子量为1898.17。 口服多肽的开发向来存在很多难点，而依托Protagonist特有的多肽技术平台，Icotrokinra打破了口服多肽生物利用度低、渗透性和稳定性问题、胃肠道降解等开发壁垒。Icotrokinra通过靶向IL-23R而非p40亚基实现了对IL-23的高度选择性抑制，其对IL-23R的结合亲和力可达到pm级别（KD: 7.1pM），靶点亲和力接近IL-23单抗，具备治疗IL-23R介导的斑块状银屑病及其他炎症疾病的潜力。 目前，icotrokinra治疗斑块状银屑病（PsO）在4个III期临床中读出积极数据（包括ICONIC-LEAD、ICONIC-TOTAL以及头对头TYK2抑制剂氘可来昔替尼的ICONIC-ADVANCE 1和2），基于此积极结果，强生已于2025年7月21日向FDA提交NDA。此外，基于ADVANCE1/2的积极结果，公司启动了与生物制剂乌司奴单抗的III期头对头研究ICONIC-ASCEND，旨在证明口服小分子与注射生物制剂相比的优越性。此外，icotrokinra还在初治和生物制剂经治的银屑病关节炎（PsA）患者中开展了两项III期临床；在溃疡性结肠炎（UC）的IIb期临床中已达到主要终点，并计划在UC以及克罗恩病（CD）中开展III期临床。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号 强生：强生：icotricotrokinraokinra治疗银屑病展现治疗银屑病展现BICBIC潜力潜力 4项针对PsO的III期ICONIC试验中：约65%患者在第24周达到PASI 90，约75%患者达到IGA 0/1，近50%患者在第24周实现IGA 0。 ICONIC-LEAD是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，纳入了684名患者。结果显示，使用icotrokinra的患者在第16周时，有64.7%实现了IGA0/1（vs安慰剂8.3%），49.6%达到了PASI 90（vs安慰剂4.4%）。第24周时，治疗组IGA 0/1和PASI 90的达成率分别提升至74.1%和64.9%。在ICONIC-TOTAL试验中，icotrokinra在涉及难治性特殊部位的银屑病（i.e头皮银屑病和生殖器银屑病）治疗中也取得显著疗效：试验包含311例患者，在第16周时，icotrokinra组达到主要终点的比例远高于安慰剂组。ICONIC-ADVANCE1和2中，icotrokinra头对头氘可来昔替尼显示出优效，进一步验证了其安全性和有效性。 在所有研究中，汇总的安全性数据显示icotrokinra组和安慰剂组发生AE的患者比例相似（49.1%vs51.9%），且迄今为止未发现新的安全性信号。 ┃ICONIC-LEAD数据与其他口服小分子的对比 强生：强生：icotricotrokinraokinra治疗治疗UCUCIIbIIb期试验成功期试验成功 10月7日，强生宣布在icotrokinra治疗中重度活动性UC成人患者中开展的IIb期ANTHEM-UC研究达到主要终点：所有每日一次口服icotrokinra的患者在第12周均达到临床应答，并在关键次要终点上较安慰剂组呈现具有临床意义的改善。 第12周数据显示：每日一次400mg剂量组临床应答率达63.5%（安慰剂组27%，p<0.001）；每日一次200mg及100mg剂量组应答率分别为58.1%和54.7%。 在多个次要终点方面，400mgicotrokinra组较安慰剂组在第12周时达到临床缓解、症状缓解及内镜改善的患者比例显著更高。每日一次200mg和100mg给药组在这些次要终点上也较安慰剂组显示出有意义的改善。所有剂量的icotrokinra较安慰剂组均在第4周即展现出更高的症状缓解率。 安全性方面，在所有icotrokinra剂量组和安慰剂组中，截至第12周报告不良事件和严重不良事件的受试者比例相似。 目前，强生已启动针对中重度UC成人及青少年患者的ICONIC-UC III期研究，以及针对中重度活动性CD成人患者的ICONIC-CD IIb/III期研究。 ILIL--1717：多家：多家MNCMNC布局口服赛道布局口服赛道 IL-17R被三种二聚体形式的IL-17激活，包括IL-17AA、AF和FF。基于此，IL-17抑制剂开发分化出两种思路：靶向IL-17A或IL-17A/F。然而，由于IL-17A/F是细胞外靶标，并且缺乏好的小分子结合位点，因此小分子抑制剂的设计极其挑战。 礼来针对两种技术路径均进行了尝试。早在2019年，礼来率先推进了自研IL-17A小分子抑制剂LY3509754，用于银屑病的临床开发。然而在2022年，由于肝损伤不良反应，这款药物开发终止于I期临床。 2023年6月，由于DICETherapeutics IL-17小分子抑制剂DC-806出色的II期数据，礼来溢价40%以约24亿美元将其收购，获得了DC-806及其fast-follo