First Air及PUPSIT的体会与探讨

声明与解释 •本文只是个人观点与大家共同探讨学习，结尾备注参考资料平台。•一切以NMPA发布文件为准。•从业者源于“热爱”更为责任。 首过空气的理解 在欧盟GMP附录1 无菌药品生产（2022年修订版）发布后，“首过空气”（First Air）成为无菌工艺设计中的关键因素，无菌生产领域无论来自官方以及行业变成被提及的一个高频词汇。 First Air–Refers to filtered air that has not been interrupted prior to contactingexposed product and product contact surfaces with the potential to addcontamination to the air prior to reaching the critical zone. 首过空气 首过空气的理解 中国GMP附录1无菌药品附录（征求意见稿）2025年3月发布术语解释 FDA 关于 "First Air" 概念 至今未明确在法规中提出"First Air" 概念，而是更倾向于使用 "UnidirectionalAirflow（单向流）"和 "Protection of CriticalAreas（关键区域保护）"等术语。 首过空气：指在接触暴露的产品和产品接触表面之前没有被阻碍从而在到达关键区域之前不太可能被污染的经过过滤的气流 首过空气的理解 欧盟附录、国内附录（征求稿）中明确提出首过空气，更强调“设计+过程+结果”全链条管控同时，明确First Air要求，相对而言减少执行争议，便于监管检查。 “一刀切”的担忧，担心追求教条化的气流路径。目前现有技术条件下，并不能完全解决。 不止于灌装过程，同样重要于无菌装配过程，针头，针架、胶管，胶塞料斗等，手套的安装会阻碍首过空气 法规与现实的矛盾 首过空气的理解 气流经过其表面不应为保护气流带来外来颗粒和微生物污染 首过空气的理解 零件 灭菌/消毒 机器部件尽可能小，更少的缝隙/孔洞，符合人体工程学设计，同时需要考虑纳入EM（环境监测）计划，生产结束时进行表面取样 工具 破坏首过空气的机器部件尽可能避免，无法避免首过空气中断，机器部件应可进行湿热灭菌如不可单独杀孢子剂消毒和风险评估，并纳入CCS管理 手套 干预措施的设计应防止破坏关健表面或暴露产品的首过空气。如果干预发生在关健表面上方则必须使用无菌工具或设备来执行干预 RBAS手套位置的设置和无菌操作应经过设计。避免破坏暴露的无菌产品或关健表面上方或附近的单向流 首过空气的理解 重要的干预 灌装机RABS的设计大约可以追溯到2008年，并且存在一些设计和技术限制这些年仍没有得到改善，这些限制包括但不限于以下几点： 料斗进入 手套门必须打开一定时间才能将胶塞斗带入RABS，由于空间受限，操作异常困难 开门深入RABS内部，拧螺栓固定胶塞斗锁紧。期间几个人共同完成，几乎身体的一半已经进入A级区 微生物监测需要过多的开门活动，打开RABS的手套门来放置环测的取样碟 操作员需要深入RABS内部才能安装灌装针和泵组 延申思考 培养基平皿的管理 延申思考 培养基平皿的管理 无菌区尤其A级区平皿的更换，干扰行为，多数由手套操作，存在首过空气不利效应，每天多个点位，平皿标识是在进入前or收回时标记，收回在A级做标识or收回后B级或其它区域标记，存在污染和混淆的风险，进而导致数据可靠性与污染控制的矛盾。 延申思考 培养基平皿的管理 QC平皿培养和观察记录面临的混淆、交叉以及数据完整性的风险 延申思考 单向流的设计缺陷 靠墙设计的灌装机，因人员无法触及所有操作区域，存在很大的清洁死角。零几年GSK拆除了靠墙设计的设备，进行了更换改造。 延申思考 设备延申的拓展层流应覆盖开门的半径空间，拓展层流送风系统应与核心UAF行程压差梯度。 延申思考 人员穿越的考量 人员穿过A级RABS系统，可将输送带摇臂抬起，利用两侧关闭的门保护生产线，此时需要清除受影响的输送带上的西林瓶，最好是完成灌装和加塞的部分进行，人员穿过后需要对RBAS内部/摇臂输送带进行消毒 延申思考 LAF（Laminar AirFlow）层流进风口的设计不当，气流短路导致向下气流减少，上升气流导致人员穿着无菌服受到由下而上气流污染，从而影响开门干预措施 延申思考 气流可视化测试 烟雾实验 在决定环境监测采样位置时，烟雾研究是一个主要因素，因为烟雾研究提供了污染路径的线索。 气流方向缺陷 没能进行动态模拟，即使动态模拟没能通过视频来分析和研究气流状态。而是在众多拍摄视频中选择效果与预期接近的视频作为保留记录 延申思考 气流可视化测试 一种被误解且未充分利用的工具，通常被视为走个流程的测试，容易被伪造通常是在会通过的假设下进行，因为其它洁净室/隔离系统测试已通过 延申思考 烟雾测试应考虑以下内容 烟雾量 发烟设备 生产、QA、工程、微生物学等合作，确定并记录工艺所需设置、操作和干扰步骤，目标是证明单向流能扫过关健表面 选择烟雾生成的设备，包括干冰、WFI或PW、液氮的烟雾机 延申思考 发烟介质的选择 通常比空气重的雾化系统不能如实反映实际气流方向。水、二氧化碳、氮雾不是最优的。 烟雾来源应尽可能接近中性浮力 例如，在没有可检测气流的区域生产烟雾时，它不应“沉降”或“下落”，比空气重的烟雾流可能无法检测到上升气流和湍流。 延申思考 气流可视化测试 延申思考 烟雾实验的不当做法 •人进入A级区•手持发烟管•模拟操作太机械•发烟量可视度•发烟角度错误•拍摄位置受限•非原位气流模式 延申思考 只有当洁净室气流的实际污染控制效果被可视化时，才能有效理解其作用 •应设置滑动式轨道的临时设施•RABS上应预留有烟雾测试的导管入口 PUPSIT的体会 PUPSIT（Pre-Use Post-Sterilization Integrity Testing） 指在除菌过滤器灭菌后、使用前进行的完整性测试，旨在检测过滤器组件（包括滤膜、外壳、连接件）在灭菌和安装过程中是否受损或丧失完整性。 PUPSIT的体会 中国GMP附录1（征求稿） 欧盟 GMP 附件 1 (2022) 通常要求进行PUPSIT ： “应在使用前验证除菌过滤器的完整性（使用前除菌后完整性测试 -PUPSIT），以检测因过滤器安装或除菌过程造成的损坏。”The integrity of the sterilizingfilter should be verified before use (Pre-usePost Sterilisation Integrity Test - PUPSIT) todetect damage due to the filter installationor sterilisation process. 第一百八十七条 除菌过滤器组件应当在使用前灭菌后进行完整性测试。用于药液除菌的除菌过滤器，应当在使用后从外壳中取出前进行完整性测试 。应当采用经验证的方法进行完整性测试，依据过滤系统验证确定的标准对测试结果进行判定。 至于是否能够实现PUPSIT的会面临很多困难和问题主要监管对PUPSIT执行的指导思想： 由于工艺限制如不，（如药液量很少）“可以在全面风险评估并采取适当控制措施后使用替代方法“，与为欧盟/ PIC/S 基本等同。 • 欧盟/ PIC/S 2022年新版GMP附录1强制要求在线测试将风险拦截前置到生产最前端 • 美国FDA 使用后测试为必需要做使用前测试由企业自主风险评估决定给与灵活的空间 其它条件原因（价格昂贵、改造费用等），总之逻辑关系，满足了豁免条件可否不进行PUPSIT有待进一步理解。 • 中国NMPA 征求稿明确“使用前灭菌后进行完整性测试” PUPSIT的体会 • PDA对中国GMP附录1征求意见稿给NMPA回复“支持原文描述，只是在豁免条件关于过滤器灭菌过程压差/压力的细节描述上更具有指导意义。 原文如下： PUPSIT的理解与实践 PUPSIT的理解与实践 PUPSIT的理解与实践 中国GMP附录1（征求稿） PUPSIT的理解与实践 欧盟 GMP 附件 1 (2022) PUPSIT的理解与实践 PUPSIT的豁免条件要点 欧盟附录给出，如果不进行PUPSIT，需要进行评估，评估中考虑的要点包括且不限于： •可能改变完整性测试值从而妨碍在使用后过滤器完整性测试中检出非完整性的过滤器。•在最终除菌级过滤器之前的预过滤和处理步骤，这些步骤去除微粒物并使产品在除菌过滤前变澄清。For Example PUPSIT的理解与实践 豁免条件的逻辑 开展风险评估纳入CCS管理，申请豁免，是否符合监管要求，未知。如未通过必定造成时间、成本、精力等二次损失。 合规策略，回归企业产品自身 •高风险：疫苗、单抗、血制等必须执行•普通化学药无菌注射剂, “一个工作日”可能都做不到, 面临改造费用、验证、培训，熟练操控等问题，酌情开展 期待未来一切向好 什么是内卷化？ 参考资料/文献 •欧盟GMP附录1 无菌药品生产（2022年修订版）•中国GMP附件1 无菌药品附录（征求意见稿）•Ian Thrussell《基于欧盟-PIC/S无菌附录和合规实践讲义》2025年7月•PDA就《附录1：无菌药品良好生产规范》致中国国家药品监督管理局的意见•“拾西”公众号•“阿郎的银河”公众号