创新药周报20250907：每月一针ASO疗法治疗sHTG III期数据亮眼

每月一针ASO疗法治疗sHTGIII期数据亮眼 2025-09-07 联系人段江瑶邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com 证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 第一部分 本周创新药重点关注01 国内创新药回顾全球新药速递0203 重度高甘油三酯血症（sHTG） 重度高甘油三酯血症（severehypertriglyceridemia，sHTG）指甘油三酯（TG）水平严重升高（≥500 mg/dL），与超重/肥胖、胰岛素抵抗/2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、慢性肾脏病（CKD）明确相关，并会导致急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和其他并发症风险显著增加。当TG> 880 mg/dl时被称为乳糜微粒血症，包括家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）和多因素乳糜微粒血症综合征（MCS4-6） 急性胰腺炎作为医疗急症，会引发剧烈腹痛，常需长期住院治疗，可能导致永久性器官损伤甚至危及生命。预防首次发作至关重要。对于有急性胰腺炎病史的患者，未来复发风险更高。 当前sHTG的标准治疗方案以生活方式干预（如饮食控制和运动）和治疗原发基础疾病为主，但往往无法充分或持续降低所有患者的甘油三酯水平；传统的降脂药物，如他汀类、贝特类、烟酸、处方级ω-3脂肪酸等药物，虽然可以降低TG，但通常无法将TG浓度降至500mg/dl以下，因此也无法有效有效降低sHTG风险。 美国约有300万sHTG患者，其中超过100万人被视为高危人群，即甘油三酯≥880mg/dL者，或甘油三酯≥500 mg/dL且有急性胰腺炎病史者。 ┃sHTG风险 APOC靶点 脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL）是脂质和脂蛋白代谢的关键酶。LPL主要水解富含甘油三酯脂蛋白[Triglyceride-Rich Lipoprotein Cholesterol，TRLs，包括极低密度脂蛋白(VLDL)、乳糜颗粒(CM) ]表面，为代谢组织提供游离脂肪酸（free fatty acid, FFAs）和甘油，为组织提供能量或作为储存。急性胰腺炎的发生风险与TRL的数量、类型和浓度相关，尤其是CM，且与甘油三酯的升高同样呈正相关。 载脂蛋白C（APOC）是一种分子量较低的水溶性蛋白质，多分布于血浆高密度脂蛋白（HDL）和TRLs表面，负责调节脂蛋白的分解与代谢。APOC家族包括APOC1、APOC2、APOC3和APOC4四种亚型，APOC3是APOC家族中含量最丰富的一类，是甘油三酯代谢的关键调节因子。APOC3主要在肝细胞中表达，在肠上皮细胞中表达较少。APOC3可通过抑制LPL活性或者直接抑制肝细胞对CM及VLDL的清除来增加血中TG的浓度，因此，抑制APOC3成为FCS和sHTG的潜在疗法。 FCS是一种罕见的遗传性疾病，主要由LPL活性丧失或降低的基因突变引起，因为TRLs水解障碍，从而引发严重的高甘油三酯血症。升高的载脂蛋白C3（APOC3）通过抑制高甘油三酯血症脂蛋白的水解和肝脏清除作用，进一步加剧该病症。美国约有3000名FCS患者。 Ionis：ASO药物olezarsen获批治疗FCS Olezarsen是一种RNA靶向药物——一种20核苷酸反义寡核苷酸（ASO）药物，分子量为9124.48Da，可通过自动注射器自行给药，每月一次。 Olezarsen可降低人体内APOC3的生成量。Olezarsen皮下给药后进入血液循环，通过其半乳糖-N-乙酰基（GalNAc）与肝细胞膜上ASGPRs的高亲和力结合，选择性被肝细胞摄取，触发受体介导的胞吞作用。内化后，olezarsen逃逸内体，与APOC3mRNA结合，形成被RNaseH1识别并切割的DNA-RNA双链，导致APOC3mRNA降解及APOC3蛋白合成减少。降低的APOC3水平通过增强LPL和肝脂酶活性促进富含甘油三酯的脂蛋白水解，同时加速其在肝脏的清除。这些协同效应显著降低血浆甘油三酯水平。 2024年12月，olezarsen在美国获批上市（商品名TRYNGOLZA®），作为饮食辅助治疗，用于降低FCS成人患者的甘油三酯水平。Olezarsen是有史以来首款获得FDA批准用于此适应症的药物，能显著大幅降低FCS成人患者的甘油三酯水平，并在配合适当饮食（每天脂肪摄入量≤20克）的情况下，有临床意义地减少急性胰腺炎事件的发生。┃Olezarsen作用机制 ┃Olezarsen结构 Ionis：olezarsen治疗sHTGIII期成功 9月2日，Ionistherapeutics宣布，olezarsen针对重度高甘油三酯血症（sHTG）患者开展的关键性III期CORE及CORE2研究取得积极顶线结果。 CORE研究（NCT05079919；n=617）与CORE2研究（NCT05552326；n=446）是评估olezarsen治疗sHTG安全性和有效性的III期全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。入组对象为18岁及以上甘油三酯水平≥500mg/dL的患者，且需在整个治疗期间接受标准降脂治疗。 基线时，CORE研究和CORE2研究中分别有47%和37%的受试者空腹甘油三酯≥880 mg/dL。受试者随机接受每4周皮下注射50 mg或80 mgolezarsen或安慰剂，持续12个月。主要终点为6个月时空腹甘油三酯较基线变化百分比（相较安慰剂组）。 CORE与CORE2共同构成迄今针对sHTG最大规模的关键性研究项目。 Ionis：olezarsen治疗sHTGIII期成功 CORE和CORE2研究均达到主要终点，olezarsen50mg和80mg月剂量组在6个月时均显示出具有高度统计学意义的空腹甘油三酯水平下降，安慰剂调整后降幅达49%至72%（p<0.0001）。两项试验减少急性胰腺炎事件的次要终点为投资人关注的核心：在预设的急性胰腺炎事件汇总分析中，olezarsen相比安慰剂组实现了85%的统计学显著性下降，是首个且唯一能显著降低HTG患者急性胰腺炎发作率的治疗方案。 此外，olezarsen安全性良好，不良事件总体平衡，且olezarsen组严重不良事件发生率较低。注射部位反应最为常见（多为轻度），更常发生在olezarsen治疗组。值得注意的是，超过90%的患者选择继续参与开放标签延长期（OLE），侧面佐证其安全性。 基于积极的试验数据，IONS计划于年底前提交olezarsen治疗sHTG的补充新药申请（sNDA），有望于2026年中期或下半年实现上市。 Arrowhead：plozasiran治疗FCS1年OLE数据积极 Plozasiran是Arrowhead公司的一款肝脏靶向的小干扰RNA药物，通过高效且持久地沉默APOC3的mRNA水平，以降低APOC3蛋白的表达，进而通过脂蛋白脂酶依赖性和非依赖性双重途径，有效降低血清甘油三酯和TRLs水平。 8月，随机、安慰剂对照的III期PALISADE研究读出1年OLE数据（共2年），受试者人群为完成随机双盲期的遗传确诊或临床确诊FCS成人患者。OLE试验中。A阶段受试者每3个月皮下注射25mg或50mgplozasiran；B阶段所有受试者统一调整为最终确定的25mg临床剂量。 经12个月OLE治疗，结果显示： 受试者中位甘油三酯水平显著降低>70%，且在用药1个月时即出现下降，并在随后的12个月内持续降低，疗效与随机试验部分相当；69%患者达到TG<9.95 mmol/L，57%达到TG<5.65 mmol/L；致动脉粥样硬化性脂蛋白无临床意义变化，APOB在研究期间持续维持低水平且无波动；不良事件与既往观察结果一致。 1年期OLE数据提示plozasiran作为新型降脂候选药物，具有良好的安全性和耐受性特征，可降低持续性乳糜微粒血症患者的血浆甘油三酯水平及急性胰腺炎风险。资料来源：GeraldF.Waltsetal.,A Randomized, Placebo-controlled Phase 3 Study ofPlozasiranin Patients Arrowhead：plozasiran多个市场上市在即 海外，plozasiran的FCS适应症的PDUFA日期定于11月18日。 此外，Arrowhead还在两项随机III期临床试验（SHASTA-3和SHASTA-4）以及MUIR-3混合型高脂血症患者试验中对plozasiran进行评估。公司此前宣布已于6月完成所有研究的患者入组，预计将于2026年中期公布数据，2026Q4有望递交sNDA。值得注意的是，Arrowhead针对sHTG领域还专门开展了一项针对急性胰腺炎事件的的III期研究（SHASTA-5）。┃Plozasiran开展试验 2022年4月，Arrowhead和维梧资本成立合资企业VisirnaTherapeutics（维亚臻生物），Arrowhead为控股股东。维亚臻获得Arrowhead四种基于RNAi的心脏代谢药物在大中华区的独家许可（包括plozasiran）。 2025年8月，赛诺菲与维亚臻签署资产购买协议，获得在大中华区开发和商业化plozasiran的权利。维亚臻已完成plozasiran治疗中国FCS患者的一项III期临床试验（NCT05902598），成功达到了主要疗效终点和所有关键次要终点。基于此向NMPA提交的plozasiran用于治疗FCS的NDA已于2025年1月26日获得正式受理，并取得突破性疗法认定和优先审评资格。根据协议，维亚臻将获得赛诺菲1.3亿美元的预付款，以及至多2.65亿美元的额外里程碑付款。此外，Arrowhead可获得plozasiran在大中华区产品净销售额的特许权使用费。 舶望：与诺华进一步扩展合作，进一步达成52亿美元授权 舶望制药是一家处于临床研究阶段的生物技术公司，致力于开发新一代RNAi疗法，为全球患者提供更优治疗选择。公司依托肝靶向与肝外递送技术平台，构建了覆盖心血管代谢、特殊疾病、病毒感染、中枢神经系统疾病及罕见病的多元化RNAi药物研发管线。目前，舶望制药已有六款RNAi候选药物进入临床研究。 2024年1月7日，舶望制药与诺华达成两项独家许可及合作协议。在第一项协议中，舶望授予诺华一项针对I期心血管项目的全球独家开发和商业化许可，并开展研究合作，诺华还可选择授权至多两项额外的心血管靶点化合物。在第二项协议中，舶望授予诺华一项针对I期/II期心血管临床项目的除大中华区以外的独家开发和商业化许可。这些项目均由舶望的RNAi技术发现和开发，有望增强诺华在心血管代谢疾病领域的RNAi产品组合。根据协议，舶望将获得诺华1.85亿美元的首付款，并有资格获得潜在的选择权、里程碑付款以及商业销售的阶梯式特许权使用费，交易总潜在价值高达41.65亿美元。 2025年9月5日，舶望与诺华在双方现有合作基础上的进一步拓展。根据协议，舶望制药授予诺华两款处于早研阶段分子的中国以外权益的选择权，用于治疗sHTG和混合型血脂异常，以及就BW-00112 (ANGPTL3)产品的优先谈判权，该产品目前在美国和中国处于II期临床试验阶段，后续将由双方共同探索、舶望制药主导开展联合用药治疗血脂异常的临床试验。此外，诺华还获得对舶望管线中下一代分子的许可选择权，以及一项目前处于IND支持性研究阶段的siRNA候选分子的中国地区以外许可，并包含在美国和中国分享损