靶向蛋白质降解剂——利用细胞降解途径解决“不可成药”靶点

利用细胞降解途径解决“不可成药"靶点 科客唯安生命科学与医疗健康|2025年5月 靶向蛋白质降解剂 大型制药公司正在大力投资靶向蛋白质降解(TPD)，从而能移清除先前被认为是“不可成药"的致病蛋白靶点，扩大治疗可能性，并催生重磅药物。这种新兴模式与传统抑制剂相比具有优势，它能完全清除有害蛋白质，而不仅仅是阻断其活性，从而实现更广泛的功能破坏，并在癌症、神经退行性疾病等领域具有潜在应用。 这项创新的前沿是两种关锂的E3连接酶: Cereblon (CRBN) 和 Von Hop-pel-Lindau(VHL)。这些连接酶是蛋白水解肥向嵌合体（PROTACs）和分子胶降解剂的关锂分子工具，它们催化性地利用细胞降解途径来治疗癌症、神经退行性病和自身免疫性疾病等。 Von Hippel-Lindau(VHL）综合征是种罕见疾病，约每36,000人中有一例，其特征是囊肿和良性肿瘤（可能发展为恶性肿瘤)，由 Von Hippel-Lincau 肿福抑制基因突变引起，CRBN抑制剂，包括沙利度胺及其类似物：作为抗癌药物的应用经历了一条曲折的道路。1961 年，沙利既胺因在孕妇中用作上吐药时发现具有致時作用，导致大量出生缺陷，而被撤出市场。然而，随后发现其具有抗血管生成和抗炎特性，并于1998年被美压食品药品监督管理局（FDA)批准用于多发性骨髓瘤患者。 CRBN和VHL相关的专利申请数量日益增多 克服不可成药靶点： 催化效率： 由于其强大的结合亲和力、结构表征和广泛的组织表达，CRBN和VHL被用于超过90%的临床阶段PROTAC:中。 大约0%的人类蛋白质缺乏传统药物抑制所需的结合位点。TPD药物可同时与E3连接酶和靶点结合，油过招募细胞降解系统来降解这些靶点，从而缔过对活性位点抑制的需求。 像PROTACs这样的蛋白质降解剂具有链化作用，这意味碧单个分子可以诱导多个靶白降解。这使其在低浓离下即可生效，从而减少朕靶效应。 ·结合亲和力:CRBN配体(Kd=0.5nM),VHL 配达 (VH032 Kcl=80nM), 基因在癌细胞系中的必要性：在1070个细胞系被归为非必要基因；VHL在935个细胞系被归为必要基因 疾病广度： TPD的作用机制普追适用于各种疾病。目前的研发管结主要集中在： ，肿癌学： ，耐药性： 神经退行性疾病： CRBN爬点（如IKZF1/3）和VHL爬点(如 HIF-a)准动了血液系统恶性肿瘤和实体瘤（例妇乳眼瘤、多发性骨醋确）的治疗实破。 基于CRBN的降解剂在清除tau蛋白和α-突融核蛋白聚集物（例如阿尔茨海默病、怕金表病)方面显示出前景。 通过彻底降辉靶蛋白，这类药物可规避传统抑制剂常见的耐药机制。 临床验证： 基于CRBN的疗法包括FDA社准的IM:Ds(免疫调节剂）（如来那度胺)和先进的PROTACs，如ARV-471(用于乳腺癌)。基于VHL的疗法包括balzutifan(一种用于肾维胞癌的HIF-2c抑制剂>和配向BRD4等转录因子的新兴降解剂。ArvinasAR-471(用于乳腺）等药物的III期试验以及PRCTA的早期成功进一步验证了其临床潜力。 而像vepdsgrstrant这样的蛋白质降解剂则具有史佳的安全性和耐受性 战略性高价值合作 近期交易包括： 拜耳1.3B收购Vividion Therapeutics: 诺华1.14B与DunadTherapeutics就口服降解剂达成交易。 辉瑞2B就ARV-471建立合作伙伴关系。 制药公司已达成战略性交易：利用CRBN或VHLE3连接酶构建靶向蛋白质降解平台。 百时美施贵宝（BMS) 默克 诺华 ·CRBN研究重点逆过免疫调节剂(IMiDs)(如美那要股，可在多发性音中降解IKZF1/3）继承了新基的CRBN专业技术45+扩大了与Evutec的合作（2023年)，利用Evotn:的蛋自质组学和A（人工智能）平台开发分子胶降解剂： • 与 Monte Rosa Therapeuties 台作开发基于CR3V的分子股。包括MRT-6160（用于自身免疫性疾病的VAV1降解剂)17· 与 Dunad Therapeutics 达成-项11.4亿欧元的交易（2023年)，用于开发靶向CRBN的口服降辉剂 雅准进了belzutian (Welireg)的研发，这是一种FDA社准的用于VHL相关肿瘤的 HIF-2a抑制剂，验证了VHL通路作为治疗靶点的有效性"开发基于VHL的PROTACs，利用高亲和力配本（如工具化合物VH032)靶向肿瘤配点（例如KRAS,STAT3)6 罗氏 辉瑞 Evotec CRBN/VHL获取途径：与 Vivicion Therapeutics (E被拜耳收购）达成1.35亿美元的合作，以取其TFD平台，其中包括E3连酵招募策略” CRBN专业能力·与BMS合作，利用CRON系统地发现分子胶降解剂，结合蛋自质组学和AI驱动的平台7。 ·CRBN研究重点：与Arvinas合作共同开发ARV-471(一种用于ER+乳原癌的基于CRRN的PROTAC)，III期效据显示肿描销小8深化合作，包括ARV-766（一种靶向雄激素受体用于前列腺慈的PROTAC)s 拜耳 VHLICRBN拓展：• 收购 vividion Therapeuties (2021 年)，继争其与罗氏的合作关系及其TPD台，专注于通过VHL等E3连接嗨朗决“不可皮药“祀点” tlps:www.certafa.ccm/servcas/q-anttativesratas-phifmacclog/ttps:/www.delveirslqht.com/lloq/vor-hi220l-fndau-markctttps://www.morck.co/nows/1da-3pproxo2morcis-hwpxxka-incuclt:lc-factor-2-algha-tyi-2cCEs:B_nlrbtorwallneg:aolzutifan-icr-the-treatmant:cl-g:t'entswfth-cortalnpcs-oHvon-hioaol-Ind:u-hldtse2s:ttps://www.clacrits.com/blog/targotocprotol-daxada:on--nowohamacolca//earsd.cmhttpe://dtsc0vory.dundee.3c.uk/hles/72865635/2472555220965528.ccfhttre://wwwaotac.crm/rensrshir-spetheht/hamhttpo://ac.nchi.nlm.nih.gow/srticles/PMC80138SK htt:/t2mC.ncb,almath.gcusr.kclbs/PMC7614256https:inltio.com/targotoc-protolnrdaradcf: 战略意义 VHL的创新:默克和学术合作伙伴（如Culli实验室）率先开发用于PROTACs的VHL配体，靶向缺款相关通路。 ·CRBN的主导地位：BMS和辉瑞在基于CRBN的降解剂领域处于领先地位，充分利用了IMIDs的性化效率和临床验证。 预计到2025年将有超过15种TPD候选药物进入临床试验，该领域代表了大型制药公司在高需求治疗领域导求首创分子优势的战略重点。 关于科睿唯安 科杏唯安是全球领先的变革性资讯提供商。我们提供丰富的数据、洞见、工作流解决方索和专业服务，涵盖学术研究和政府机构，知识产权、生命科学与健康各个领域。如需了解更多信息，请访问www.clarivate.com.cn 科客唯安中国办公室 北京海淀区科学院南路2号融科资讯中心C座北楼610单元邮编：100190电话; +86-2120268063传真;+86-10 82862088邮箔 ; info.china@clerivete.com网址 : clarivate.com.cn 科零唯安生 Caa科育实及其标以及比处使用的所有其传标均为其各自所有者的注用商标并经许可他用