2024年中盘点：攻克难以成药靶点

药明康德内容团队出品2024年6月 目录： 2024年攻克难以成药靶点亮点总结–第1页2024年攻克难以成药靶点领域新药获批及研发趋势-第2–7页2024年攻克难以成药靶点领域投融资趋势-第8–9页2024上半年获早期投融资的难以成药领域新锐列表–第10页2024上半年获早期投融资的难以成药领域新锐简介–第11–21页药明康德内容团队微信矩阵介绍–第22页 前言 针对难以成药靶点的药物开发虽具挑战，但也充满机遇。近年来，科学进步和技术创新大大拓展了可成药的靶点边界，有望为广泛难治性疾病带来突破性疗法。这份深度报告将与行业同道共同回顾2024上半年产业在解决难以成药方面的研发和投融资进展，并展望这一领域的发展趋势。 报告关注范围涵盖明确针对难以成药靶点（包括既往被视为难以成药、近年已有突破但仍产业仍在进一步开发的靶点）的疗法，或使用共价/别构机制、蛋白降解、蛋白稳定等创新技术研发的疗法，这些技术也有助于拓展其他靶点的成药性。 亮点总结 ⚫2024上半年1款基于共价机制结合靶点的创新药在中国首次获批上市，2024下半年还有3款KRAS抑制剂有望在中国实现全球首批。 ⚫全球大型药企在研管线储备丰富，近20款靶向KRAS或采用蛋白降解/共价/别构技术开发的疗法已处于临床3期研发阶段；多样化的技术正在解决更多靶点的成药性，如p53、Helio、WRN、SHP2等靶点。 ⚫2024上半年共19家致力于解决难以成药靶点或专注于相关技术的新锐获得共约10.7亿美元的早期投融资，高于去年同期。除了共价、别构机制之外，受关注的技术方向还包括大环类药物、调节蛋白-蛋白相互作用的疗法、蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC）等新兴策略；多家新锐基于人工智能/机器学习技术平台加速疗法研发。尤其值得关注的是，蛋白设计先驱David Baker教授联合创立的Vilya宣布A轮融资金额从2022年的5000美元扩展至7100万美元，Vilya基于人工智能平台从头设计大环分子，专注于既往难以成药的靶点。 近3年全球获批共价或别构机制新药 ⚫2024上半年，一款EGFR共价抑制剂瑞必达（瑞齐替尼）获得中国国家药监局（NMPA）批准用于EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的后线治疗。 大型药企已对难以成药靶点及相关技术进行深入布局 注：数据来源为各药企公开信息，截至2024年6月。20家大型药企参考行业媒体Fierce Pharma2024年4月榜单。部分疗法已有适应症获批，但仍在推进更多适应症/地区的研究与监管申请：包括4款临床3期共价剂、1款注册阶段共价剂；1款临床3期别构剂。 ⚫针对难以成药靶点或基于相关技术，全球大型药企已布局近40款临床在研疗法。近一半已处于后期研发阶段或正在拓展适应症。 ⚫其中13款3期在研疗法既往尚未在全球任何地区获批，有望破局多个靶点的治疗现状，包括2款KRAS抑制剂、1款TYK2抑制剂、4款雌激素/雄激素受体降解剂、1款针对癌症相关蛋白Ikaros/Aiolos的Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD，分子胶类），此外也包括针对BKT、EGFR、HER2等经典靶点的共价抑制剂。 ⚫从早期临床管线来看，多样化的技术正在解决更多靶点的成药性。比如，迈入1期临床的有，阿斯利康针对知名癌症相关靶点p53的T细胞受体（TCR）-T细胞疗法，百时美施贵宝基于CELMoD技术开发的Helios降解疗法，以及针对WRN、SHP2等靶点的在研疗法。 ⚫针对难以成药靶点或基于相关技术开发的疗法，治疗方向高度集中在癌症领域，其次为自身免疫性疾病、中枢神经系统（CNS）疾病、罕见病。 针对难以成药靶点或基于相关技术，大型药企管线一览 2024下半年3款KRAS靶向疗法有望获批 ⚫基于当前研发与监管审评进展公开信息，2024下半年有3款在研KRAS抑制剂有望在迎来首次批准。其新药上市申请（NDA）均首先在中国递交，且均拟用于NSCLC后线治疗。目前中国尚无KRAS抑制剂获批，这些疗法有望为中国患者带来突破。 攻克难以成药靶点新锐早期融资回暖，高于去年同期 注：早期融资定义为B轮及之前的融资轮次，且融资金额超过1000万美元。如果融资事件的货币单位不是美元，则依据当时汇率进行换算。未符合以上条件的公司（如获得融资，但未公布金额/轮次）未被纳入。数据截至2024年6月30日。 ⚫2024上半年共19家致力于解决难以成药靶点或专注于相关技术的新锐获得共约10.7亿美元的早期投融资，高于去年同期，特别是二季度有所回暖。 ⚫这些新锐所聚焦的疾病领域大多为癌症，所涉及技术多样化，有新颖的共价机制如结合非自然界氨基酸生成治疗性蛋白共价结合靶点，也包括大环类药物、调节蛋白-蛋白相互作用的疗法、蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC）；其次为开发别构剂治疗CNS疾病。多家新锐基于人工智能/机器学习技术平台进行药物设计与筛选，加速疗法研发。 ⚫3家分别针对癌症和CNS疾病开发共价剂/别构剂的新锐获得≥1亿美元的高额融资。同时值得关注的是，蛋白设计先驱David Baker教授联合创立的Vilya宣布A轮融资金额从2022年的5000美元扩展至7100万美元，Vilya基于人工智能平台从头设计大环分子，专注于既往难以成药的治疗靶点。 近两年获得大额早期融资的攻克难以成药靶点新锐公司 2024年获得早期融资的攻克难以成药靶点新锐公司列表 Engrail Therapeutics Engrail Therapeutics公司于2024年3月宣布完成超额认购的1.57亿美元B轮融资。自2019年成立以来，该公司已筹集超过2.2亿美元资金。 Engrail公司致力于针对严重神经系统疾病的开发精准靶向疗法，包括焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍和罕见神经退行性疾病等。本轮融资所得的资金将推动该公司的研发管线在多个临床开发阶段的进展。 其核心在研疗法ENX-102是一款下一代精准靶向GABAA的正向别构调节剂（PAM），用于治疗广泛性焦虑障碍（GAD）。目前广泛使用的GABA调节剂苯二氮卓类药物是非选择性GABAA正向别构调节剂(PAM)，可驱动含有α1、α2、α3或α5亚基的GABAA受体的功能，而α1可能会导致不良作用和风险。ENX-102的生物利用度和受体占据率经过工程化设计，选择性激活GABAA α2、α3、α5，同时阻断α1。 在GAD临床前模型中，ENX-102显示出强大的抗焦虑效果。在临床研究中，ENX-102耐受性良好，药代动力学支持快速起效，并且口服每日一次给药。ENX-102作为单药疗法治疗GAD患者的疗效和安全性正在一项2期临床试验（ENCalm）中进行评估。 Vikram Sudarsan博士是Engrail公司的首席执行官。他是一位神经科学家、投资者、企业家和行业资深人士，拥有近25年的行业经验。此前，Sudarsan博士是Cipla Technologies公司的首席执行官，并构建了一系列旨在治疗CNS系统疾病和呼吸系统疾病的产品管线。他的职业经历涵盖了行业的广泛领域，包括风险资本、商业开发、交易、市场准入、药物开发和运营。 Alterome Therapeutics Alterome Therapeutics于2024年4月宣布完成1.32亿美元B轮融资。此次融资所得将用于支持该公司多个全资研发管线项目进入临床阶段，包括一种具高度特异性的AKT1 E17K抑制剂和一种KRAS选择性抑制剂。 Alterome公司通过其Kraken平台（一种结构引导的机器学习药物发现方法），正在推进一系列精准小分子疗法的研发，这些疗法靶向广泛、经验证的癌症靶点。Alterome致力于开发具有突变选择性和异构体选择性的分子，以更有效地抑制关键的癌症驱动因子，实现对癌细胞专一性靶向的同时，不影响正常细胞，从而提升治疗的安全性。 该公司的临床前管线包括针对AKT1 E17K突变的共价选择性抑制剂，和针对KRAS突变的异构体选择性抑制剂，后者能够覆盖90%的KRAS突变类型，包括最常见的G12V和G12D突变。这两项关键项目预计将在明年进入临床试验阶段。 Eric Murphy博士与麻省总医院的Ryan Corcoran博士共同创立了AlteromeTherapeutics。Murphy博士同时担任Alterome的首席执行官和首席科学官。Murphy博士在学术界与产业界的小分子肿瘤学研究领域拥有20多年的药物发现经验，曾担任Kinnate Biopharma和Fount Therapeutics的联合创始人、首席科学官和董事会成员。 Enlaza Therapeutics Enlaza Therapeutics公司于2024年4月完成1亿美元的A轮融资。获得资金将用于进一步开发其专有的共价蛋白技术，并支持公司的管线项目进入临床开发阶段。 Enlaza的共价生物制品平台名为“War-Lock”，能将非自然界氨基酸结合入蛋白药物当中，生成具有高度特异性的治疗性蛋白，它们可以与针对的靶点形成共价键。其专有的氨基酸亚单位能在不影响药物对靶标的疗效专一性下，与几乎所有形式的蛋白质结合。 值得一提的是，“War-Lock”药物在血液循环内的游离状态时并不具备活性，唯有当其与特定靶标相结合时，其化学活性才会被活化并与靶标之间形成共价键。这种技术在提高疗效的同时，减少了由于持续外周暴露导致的毒性。 “War-Lock”平台具有广泛的应用，并且能生产具有优良药物性质的候选疗法。该平台生产的蛋白药物可以被修改，以携带各种有效载荷，并实现对目标组织的特异性递送。 在临床前研究中，Enlaza开发的候选抗癌疗法展示了有效的肿瘤渗透与快速的系统清除、高度肿瘤驻留和低脱靶风险。 Firefly Bio 2024年2月，诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授联合创建的Firefly Bio公司正式亮相，专注于开发蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC），获得9400万美元A轮融资资金。 DAC代表了两种技术的融合——抗体偶联药物（ADC）和蛋白降解剂。两者各有优势和局限性。例如，传统的ADC具有良好的生物利用度和靶向细胞的能力，但在释放其具细胞毒性的载荷时并不稳定，这限制了ADC可安全使用的剂量，导致治疗指数有限；此外，ADC亦缺乏敲低特定细胞内蛋白质的能力。蛋白质降解剂的情况正好相反——具有细胞内选择性、能够敲低特定蛋白质的表达，并且具有高度催化作用；然而，它们的生物利用度较差，并且不具备细胞特异性靶向的能力。 将两者结合开发DAC所面临的挑战在于其载荷通常具有较高的疏水性，导致整体结构过度疏水。为了确保足够的效力，可能需要较高的药物抗体比（DAR），这会进一步加剧其疏水性，从而对药代动力学和毒性特性产生不良影响。因此，开发新型连接子设计和改良降解剂分子，是增加DAC临床应用的关键。 Firefly的DAC平台结合两者优势，也克服它们的缺陷以及两种模式结合带来的挑战。Firefly的平台使用强大的催化蛋白质降解剂作为其药物的有效载荷，并使用其所开发的专有连接子将二者相连，能够减少自DAC脱离进入血液循环中的载荷，并最大限度减少健康细胞的吸收。这使得达到最佳有效性所需的药物剂量降低，进而使得这类新型疗法能潜在精准治疗一系列细胞内生物靶点，包括那些过往在进行全身给药时会受到治疗指数问题阻碍的靶点。根据临床前研究数据，单次使用Firefly的DAC即可在极低剂量下显著缩小肿瘤体积。 Firefly管理团队在初创公司成立、ADC开发和降解剂化学方面拥有深厚的经验和专业知识。首席执行官Scott Hirsch先生曾担任Allakos公司首席运营官，负责监督多个早期和后期ADC项目以及参与商业投资组合和运营团队的管理。联合创始人兼首席科学官JohnFlygare博士曾领导基因泰克（Genentech）和默沙东（MSD）的ADC团队，并将ADC和降解剂推进临床。联合创