生命科学领域的创新——复杂性悖论

生命科学领域的创新——复杂性悖论 以双特异性抗体为例 03方法论 05简介 06复杂性的驱动因素07靶点特异性、作用机制和耐药疗效09CRS的风险10生产复杂性 11创新解决问题，但也给开发带来复杂性 13全球监管指导有限导致不确定性 17战略合作和并购反映了对风险与回报的管理17交易支持管线布局，并准许进入BsAb领域20并购补充现有平台技术 24生产制造的进步反映了日益增长的复杂性和需求 28持续进展需要战略方法 29参考文献 方法论 科睿唯安分析师使用多种专有数据源评估了行业格局 ： 这些以及其他科睿唯安数据来源为我们的专有人工智能能力提供了高质量、经整理的数据，这些能力构成了我们情报解决方案和服务的中坚力量，包括高级搜索算法、定制咨询和预测分析（例如，药物时间线和成功率）。 Cortellis临床试验情报数据库是一个综合信息源，提供关于临床研究中心和试验方案（包括生物标志物、靶点和适应症）的详细洞见。 BioWorld是行业领先的一站式新闻服务平台，专注于为处于研发阶段的最具创新性的药物和医疗技术提供切实可行的情报。 Cortellis交易情报数据库结合了强大而全面的交易情报来源，其预测分析仪表盘使用数据科学技术（包括自动化机器学习和人类智能的结合）来准确预测合作资产的交易估值和成功概率。 Cortellis竞争情报数据库提供药物研发管线、交易、专利、全球会议和公司信息等数据，以及最新的行业新闻和新闻稿。Cortellis竞争情报数据库的药物时间线和成功率方法是一项获得专利的分析工具，它应用统计建模和机器学习来更可靠、更准确地预测药物开发里程碑、时间线和成功概率。Cortellis竞争情报数据库中AI增强的搜索功能支持以自然语言提问的方式进行直观搜索。 OFF-X临床前和临床安全性情报数据库是一项独特的转化工具，可提供药物和药物类别安全性情报，以预测风险并驱动新的竞争价值。 Cortellis药物早期研发情报数据库提供无与伦比的科学情报广度，将多源数据整合到一个平台中，帮助公司推进药物发现和临床前开发，并避免后期失败。 编著者 Matthew Arnold首席分析师 Sonia Giral Lopez产品管理总监 Shilpa Bali高级产品经理 Ramon Flores高级产品经理 Matthew Wampole解决方案咨询总监 Mike Ward生命科学与医疗健康思想领导力全球负责人 John Borgman产品管理总监 简介 在过去的四十年中，制药行业在研发复杂性方面经历了深刻变革，其特点是成本不断攀升、开发时间线延长以及开创性但技术要求高的治疗模式的出现。 美元有所增加。抗肿瘤药和免疫调节剂是最昂贵的治疗领域，平均费用为28亿美元，相比之下，神经系统药物成本最低，平均费用为7.65亿美元（Wouters等人，2020年）。 的44个月，II期试验则从37个月延长至41个 月(TuftsCenterfortheStudy，2023年 )。据估计，开发延迟一天将导致平均80万美元的处方药销售损失或延迟(TuftsCenterfortheStudy，2024年 )。 2007年 至2016年 间， 研 发 成 本 每 年增 长 约8.5%(DiMasi,Grabowski,andHansen,2016)。制药行业研发和临床试验费用不断增长的原因有多种，包括试验复杂性、需要更大规模的队列以及更长的开发周期。特别是在肿瘤学等领域，现有治疗方法的有效性也使得在临床试验中证明新药的优效性更具挑战性，通常需要更长、更大规模的研究才能观察到患者结局的统计学显著差异。 监管要求，特别是对本地数据的需求，意味着试验正在更多国家完成 ；从2015年 到2021年， 多 国 研 究 增 加 了39%(TuftsCenterfortheStudy，2023年），这带来了全球监管失调的进一步挑战。例如，在双特异性抗体(BsAbs)领域，美国食品药品监督管理局(FDA)优先考虑DLL3等新靶点，而欧洲药品管理局(EMA)则对靶向CD3×B细胞成熟抗原(BCMA）等血液系统疗法采取附条件批准。 新的治疗模式也带来了生产复杂性。从占临床项目50% 的小分子药物向生物制剂的转变，在BsAbs中引入了“链错配”等复杂问题，这会导致生产过程中重链和轻链的错误配对，从而形成非靶向抗体分子。此外，由于对精密工程的需求增加，BsAbs的生产成本比传统单克隆抗体(mAbs)高40%，而CAR-T疗法等个性化药物的生产成本很高，每位患者起价为59,905美元（Ran等人，2020年），导致每个治疗周期的总成本很高（373,000~712,000美元 ；Keating等人，2022年 ；Potnis等人，2023年 ；Wu等人，2024年）。 另一个驱动因素是III期试验中终点数量的增加，从2015年到2021年增加了37%(TuftsCenterfortheStudy，2023年 )。对个性化医疗的更大关注依赖于生物标志物分层，而联合治疗的研究正变得越来越普遍，旨在有效对抗耐药性疾病和进展迅速的疾病。 尽管美国的监管批准时间线已缩短，从1992年（《 处 方 药 使 用 者 付 费 法 案 》(PDUFA)颁布时）之前的平均26.6个月缩短至2012年（《FDA安全与创新法案》(FDASIA)实施时）之后的9.9个月(Seoane-Vazquez,Rodriguez-Monguio,andPowers,2024)， 但 开 发 周 期 仍 然很 长， 特 别 是 对 于 复 杂 的 试 验。 创 新药物从首次人体(FIH)临床研究启动到获得监管上市许可的平均时间为9.1年(Brown,2022)，而III期临床试验平均周期从2015年的41个月延长到2023年 在本报告中，BsAbs被用作药物开发复杂演进历程的典型例证，既是创新的催化剂，也反映出现代医学所面临的诸多挑战。BsAbs曾被视为小众生物制剂，如今已占据150亿美元的市场，目前有超过200种候选药物处于临床试验阶段，这表明了它们作为治疗突破的潜力，同时也突显了其开发过程中的复杂性。 对于III期试验，平均每日直接成本接近56,000美元，是I期试验的七倍(TuftsCenterfortheStudy，2024年），而单个新药的临床前和临床研发成本中位数估计为11-22亿美元（Wouters等人，2020年），相较1970年代的约1.08亿 复杂性的驱动因素 尽管mAbs和BsAbs都是Y形分子，其“分支”都与抗原靶点结合，但mAb的“分支“是相同的，而BsAb的“分支”则不同，这使得它们能够结合两个不同 的靶点。与mAbs相比，这种根本差异是BsAbs疗效增强及其开发更为复杂的基础（表1）。 靶点特异性、作用机制和耐药疗效 BsAbs实质上在靶受体细胞和抗原之间形成免疫桥梁，将它们聚集在一起以激活免疫应答。由于BsAbs可以引起多种（独立的或相关的）生理或抗肿瘤反应，因此与单个mAb或多个独立的mAbs相比，BsAbs往往能更有效地增强疗效。此外，由于对两种药物产生耐药性具有挑 战 性，BsAbs有 助 于 解 决mAbs可能出现的耐药性问题。然而，BsAb使用的一个主要缺点是可能产生更大的毒性。因此，在设计BsAbs时，平衡疗效和安全性以及治疗效果的持续时间，是持续存在的研发挑战。 关的副作用以及链错配问题。相比之下，基于片段的BsAbs缺乏Fc区，并结合了来自两种抗体的可变轻链和重链结构域或Fab单元。它们的优点包括高产量、低成本以及克服链相关问题的能力，但它们可能不太稳定。 价的设计，改变可用于结合抗原的抗体结合位点的数量，从而改变反应强度。 靶向策略也会影响治疗效果和产生耐药性的趋势。靶向多个通路，例如那些参与肿瘤生长和进展的通路，可以产生更强的效果并降低耐药性风险。作为另一个策略示例，ZIIHERA®（zanidatamab-hrii；JazzPharmaceuticalsplc）可结合HER2蛋白的两个不同结构域，从而导致CDC、ADCC和抗体依赖性细胞吞噬 作 用（ADCP）。ZIIHERA以 及 其 他BsAbs证明了战略性选择特定靶点对及其结合的有益效果（表2）。然而，由于构型、亲和力、价态和其他BsAb特征的组合似乎是无限的，因此找到合适的组合构成了开发工作的主要部分。 mAbs的脱靶效应风险源于靶点在健康细胞上的低表达，导致健康细胞和靶细胞均被破坏。由于能够精细调节BsAbs抗体臂的亲和力和价态，与mAbs相比，它们具有更高的选择性和特异性，副作用更少。例如，一项研究表明，用于前列腺癌的前列腺特异性膜抗原 (PSMA)/CD3BsAbs中较低的CD3亲和力在杀伤肿瘤细胞方面更有效，并且与高CD3亲和力的BsAbs相比，CRS的发生率更低（Dang等人，2021年）。此外，价态会影响抗体的疗效——例如，单价或多 治疗效果、药代动力学特征和稳定性受靶点和BsAb形式（包括Fc（可结晶片段）区的存在）选择的影响。半衰期延长、稳定性和溶解性增加都是与Fc区相关的特征，但它也可能导致脱靶结合和相 在设计BsAbs时，平衡疗效和安全性以及治疗效果的持续时间，是开发过程中面临的持续挑战。 CRS的风险 许多目前使用的免疫疗法均存在细胞因子释放综合征(CRS)的风险，包括T细胞 衔 接 器、CAR-T细 胞 和BsAbs， 而mAbs的风险通常较低。CRS由免疫系统过度活化以及随后炎症细胞因子（包括IL-6、IL-10、IFNγ和TNFα）的过量释放引起。如果不加以干预，可能导致多器官衰竭和死亡。 受BsAbs作为后线治疗的LBCL患者被认为具有较高的CRS风险。LBCL是一种快速进展的淋巴瘤，患者通常患有合并症并且存在既往治疗引起的毒性负 担(Bayly-McCredie,Treisman,andFiorenza,2024)。 增、疾病细胞减灭术和使用糖皮质激素 预 处 理(Shah,SoperandShopland,2023)。检测到CRS后，管理措施包括中断给药和使用皮质类固醇。 由于CRS的潜在严重性，早期诊断和及时处理至关重要。患者需要获得即时护理，包括重症监护支持，并且在剂量递增给药期间可能需要停留在治疗机构附近以方便进行监测。如果由于患者居住地原因无法做到这一点，可以考虑在每次剂量递增后住院。 据报道，CRS发生率高达72%，这记录于接受特立妥单抗（一种BCMA×CD3BsAb）治疗的复发 / 难治性(R/R)多发性骨髓瘤患者的剂量递增方案期间（Martin等人，2023年）。然而，据报道，用于B细胞非霍奇金淋巴瘤的CD3×CD20BsAb疗 法 的CRS发 生率 较 低(26%-47%)（Crombie等 人，2024年）。 这 是BsAb开 发 的 另 一 个 复 杂 挑 战。除CRS外，BsAbs的特有毒性还包括免疫效应细胞相关性神经毒性综合征(ICANS)，以及较少见的免疫效应细胞相关血液学毒性(ICAHT)。 在研发、临床开发、监管提交和上市后阶段，患者群体的人口统计学特征、临床特征和治疗地点等因素驱动着关于副作用监测和管理的决策。 CRS的发生率、发生时间和起病时间因疾病亚型、BsAb种类、给药途径（静脉或皮下）和给药方案而异。CRS的特定风险因素包括高龄、存在合并症、高疾病负 荷 和 循 环 系 统 疾 病。 例 如， 接 事实上，初始剂量是CRS的一个关键风险因素。因此，除了密切监测高风险患者群体外，其他缓解策略包括剂量递 CRS由免疫系统过度活化以及随后炎症细胞因子（包括IL-6、IL-10、IFNγ和TNFα）的过量释放引起。 生产复杂性 BsAbs的工程化需要在重链和轻链可变区的特定排列中组装抗体两条链，从而产生大量可能的组合，因此在生产过程中需要管理显著的多样性。 示例包括“杵臼”法、Genmab的D