抗HIV感染药物临床耐药性研究及数据递交指导原则

目录 一、概述......................................................................................................2 二、一般考虑.............................................................................................2 （一）概念............................................................................................2（二）研究目的...................................................................................3（三）检测类型...................................................................................3（四）检测方法...................................................................................4（五）研究人群及样本收集.............................................................4（六）开展阶段...................................................................................5（七）交叉耐药性...............................................................................6（八）数据分析...................................................................................7（九）经治耐药患者的附加耐药性分析.......................................8（十）说明书.....................................................................................10 三、研究计划和方案..............................................................................11 四、研究报告考虑要点.........................................................................12 附录参考文献..........................................................................................14 一、概述 本指导原则主要适用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染抗反转录病毒药物临床研发，提供关于临床耐药性检测和分析及其资料递交相关的技术建议。 应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。本指导原则仅代表药品监管部门当前的认识和观点，不具有强制性法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。 二、一般考虑 临床耐药性研究是抗反转录病毒药物临床研发的一部分，可为新药上市提供相关的信息和数据。建议在药物临床研发的各个阶段都进行耐药检测和分析，不应延迟至III期临床研究或上市许可后才进行耐药性评估，在I期和II期临床研究期间即应开始临床耐药研究。 （一）概念 进行临床耐药性研究，首先应明确相关概念。在临床试验方案中，应基于新药自身的特性、临床研究的目标人群等，对病毒学失败等概念进行清晰的定义。 病毒学抑制：HIV-1 RNA水平低于标准检测方法的检测下限。 病毒学失败：无法实现或维持对病毒复制的抑制，如病毒 载量HIV-1 RNA≥200拷贝/mL。包括病毒学反弹、病毒学无应答、病毒学不完全应答等。需要连续两次检测以确认病毒学失败，方案中应明确检测的时间间隔等要素。 病毒学失败时间点的确定应以首次达到方案定义的病毒学失败标准的时间点为准。 由于多发耐药患者（对多种药物或多种药物类别具有耐药性且无法构建将HIV RNA抑制到病毒载量定量下限（LLOQ）以下的治疗方案）达到病毒学抑制更难，其临床试验方案中对病毒学失败的标准可能有不同定义。 应事先就病毒学失败的定义与监管机构达成一致。 （二）研究目的 临床耐药性研究的目的包括：评估基线耐药对病毒学应答的影响；确定抗病毒药物在体内选择的耐药毒株及其与病毒学失败的相关性。 （三）检测类型 对抗反转录病毒药物的耐药检测分为基因型耐药和表型耐药两种检测类型。 通常使用患者的血浆样本进行耐药检测，但对于转换治疗适应症或部分耐药患者（有药物耐性但能够构建一种抑制HIV-1 RNA低于LLOQ以下的治疗方案）的临床研究，如基线时的病毒载量HIV-1 RNA< 50拷贝/mL，则不能使用血浆样本、可使用全血样本外周血单个核细胞（PBMC）的前病毒DNA进 行基因型耐药检测。需注意，使用细胞相关HIV-1前病毒DNA进行的耐药检测与血浆样本耐药检测的意义不同，前病毒DNA耐药检测的主要价值是证明曾经是否存在可产生耐药性的序列，而其在临床上证明不存在耐药的作用尚不明确。 （四）检测方法 为确保不同受试者、不同中心之间检测标准的一致性，建议在中心实验室使用相同且经过全面验证的基因型和表型耐药检测试剂进行检测。临床实践中使用的检测方法需要经过更加全面的验证，应首选已获批上市的检测试剂开展研究。 （五）研究人群及样本收集 对所有发生病毒学失败及提前中止治疗的HIV-1感染者进行临床耐药研究。 在基线时对所有受试者进行基因型耐药检测和分析，建立有效的背景对照，同时探索HIV-1基因多态性对新药抗病毒活性的影响。转换治疗适应症和部分耐药患者的临床试验中，如受试者基线HIV-1 RNA＜50拷贝/mL，此时应保留受试者基线血液样本，若后续出现病毒学失败或提前中止治疗，再开展全血样本PBMC的前病毒DNA基因型耐药检测。全新机制靶点药物的基线基因型耐药检测可根据后续病毒学失败情况考虑。 对于在基线中观察到的、但既往没有在非临床病毒学试验中识别和表征的病毒耐药相关突变（RAM），若后续出现病毒学失败或提前中止治疗，应当进行表型耐药研究。 除上述基线耐药检测和分析外，还应对所有病毒学失败或提前中止治疗患者的各访视点、研究终点进行毒株的基因型耐药检测和分析，对主要耐药毒株进行表型耐药检测和分析。 全新机制靶点的抗反转录病毒药物，应开展表型耐药检测和分析，解释出现的突变是否会导致病毒耐药及药物敏感性降低。多发耐药患者的基因型耐药检测结果判读较为复杂，且其结果对临床用药指导有限，应开展表型耐药检测和分析。这两种情况下，表型耐药研究至关重要。 应在患者仍在使用所研究药物时采集生物样本，最晚应在停用研究药物4周内采集。收集并保存所有患者的基线、各访视点及研究终点时的血液样本。根据临床试验方案或研究人群的具体情况，有时可能需要进行额外的基因型和表型分析或亚组分析，因此在临床试验的各个阶段（基线及治疗阶段）采集并保存样本是非常必要的。 （六）开展阶段 在以HIV-1感染者为受试者的所有研发阶段，均建议开展耐药性研究，包括概念验证阶段、剂量探索阶段和确证性研究阶段。 从非临床研究以及I期和II期临床试验中获得的数据可提供导致药物敏感性降低以及病毒学应答不良的基因突变的初步概念。III期临床试验应综合考虑这些信息，进一步表征耐药性。 各阶段的关注点： 新药临床研究的概念验证阶段通常为单药短期治疗。在基线（给药前）和给药结束时进行基因型耐药检测，对主要突变进行表型耐药检测，以明确与病毒学应答降低相关的RAM，同时评估受试者是否对研究药物产生基因型耐药。研究方案可预先规定进行临床研究评估的RAM。 剂量探索阶段和确证性研究阶段通常为联合用药，其耐药研究较单药更有意义，根据体外研究鉴定出的突变以及从前期临床研究中获得的结果在研究方案中规定拟进行评估的RAM。建议在基线时评价这些预先规定的RAM，并在受试者出现病毒学失败或提前中止治疗时评价治疗期间出现的RAM。病毒学失败的定义和病毒学“快照分析”的定义不完全一致，因此病毒学失败的人数可能与病毒学“快照分析”的人数不同。获得所有受试者的基线基因型耐药结果有助于确定相关RAM的流行率，基线基因型耐药结果也可用于判断所研究药物对现有同类药物耐药株是否有效。 （七）交叉耐药性 对某一种抗反转录病毒药物具有耐药性的HIV-1毒株也可能对同一类的其它药物具有耐药性。 如果病毒携带所研究药物的RAM，就应该检测该病毒对与研究药物同类、同机制靶点的已批准药物和可获得的研究药物的敏感性。反之，如果实验室毒株和表征明确的临床分离株 携带与所研究药物同类的已批准药物和研究药物的RAM，那也应该检测毒株对所研究药物的敏感性。 临床分离株应为携带已知可降低药物敏感性的各种突变和突变组合的代表性毒株。 （八）数据分析 在III期临床研究中，临床试验数据量往往足以考察突变对药物敏感性和病毒学结局的影响。适当时可汇总多项试验的数据（前提是这些试验的研究人群、研究终点和检测方法相似），但应提前与监管机构讨论。为便于数据汇总，申请人在III期临床研究阶段采用的分析方法应完全相同或尽可能相似。应尽可能进行前瞻性耐药分析，但前瞻性分析有时无法确定关键突变和表型耐药临界值。某些情况下，回顾性分析可以提供表征耐药性和交叉耐药性的重要信息。 如对耐药性检测和结局分析的统计检验存有疑问，鼓励申请人提前就耐药性分析计划与监管机构进行沟通。 应基于删失处理后的人群，按基线基因型或表型进行病毒学结局分析，以评估在无混杂因素（如因不良事件导致提前终止治疗）的情况下基线耐药性对病毒学结局的影响。因此，应对达到病毒学抑制之后或者确证病毒学抑制之前因不良事件、方案偏离、妊娠或撤回知情同意等原因终止研究治疗的患者进行删失处理。鼓励与监管机构讨论治疗终止前出现病毒学应答的患者的删失规则。建议按照试验中使用的主要和次要终点来 分析基线耐药性数据。推荐用于分析的病毒学应答参数参考下文“研究计划和方案”章节。鼓励申请人提前与监管机构就终点进行讨论。所有患者均应纳入数据，直至删失之时。数据集应包含患者删失原因信息。 （九）经治耐药患者的附加耐药性分析 为评估病毒学应答的基线预测因素，建议对所有经治耐药患者进行基线基因型耐药检测，对检出主要耐药突变或突变型的患者进行表型耐药分析。此外，对所有经治耐药患者病毒学失败时采集的血液样本进行基因型耐药检测，对检出主要耐药突变或突变型的患者进行表型耐药分析，以表征耐药性和交叉耐药性。 鼓励申请人对经治耐药患者进行以下附加耐药分析。仅在某些情况下，需要对初治和经治无耐药患者进行下述基线基因型和表型耐药以及病毒学结局分析，尤其是当出现非预期的有效性结果时。 1、基线基因型耐药和病毒学应答 建议依据是否存在基线耐药突变来评估HIV-1 RNA应答状态，这些分析可能有助于评估某个特定突变或突变模式与病毒学应答率之间的相关性。例如，对于一个新型核苷类似物，可分别在有或无其他核苷类似物RAM的患者中计算病毒学应答率。 在临床分离株中，耐药突变往往以特定模式（单个或多个 单一突变的组合）发生，如原发性突变、代偿性或附属性突变。建议进行探索性分析，以确