儿童临床试验需特殊关注的安全风险及安全性评估与报告

6 2025 目录 一、背景...............................................................................-2- 二、总体考虑.......................................................................-3- （一）基本原则...............................................................-3- （二）知情同意...............................................................-4- （三）各参与方职责.......................................................-4- 三、儿童临床试验需特殊关注的安全风险........................-6- （一）重要的缺失信息....................................................-6- （二）儿童特有的不良反应............................................-7- （三）其他风险...............................................................-9- 四、儿童临床试验期间安全性评估与报告......................-10- （一）风险管理计划.....................................................-10- （二）个例安全性报告..................................................-12- （三）研发期间安全性更新报告..................................-13- （四）上市后安全性研究..............................................-14- （五）安全信息沟通.....................................................-15- （六）沟通交流.............................................................-16- 参考文献.............................................................................-18- 一、背景 我国《药品管理法》指出，国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。2021年，国家首次发布并实施《药物警戒质量管理规范》（GVP），其中包含临床试验期间的药物警戒。开展药物警戒的目的是最大限度地降低药品安全风险，保护和促进公众健康。 近年来，随着我国鼓励和促进儿童用药的研发创新，儿童药物临床试验逐渐增多。儿童的体格、生理及心理发育是一个动态发展的过程，药物进入体内后的吸收、分布、代谢和排泄，以及对药物的反应与成人之间可能存在显著差异，从而决定了儿童受试者在临床试验中可能面临不同于成人的其他安全风险，需要对儿童临床试验的药物警戒进行特殊考虑，以更好地保护儿童受试者。因此，本指导原则旨在阐明儿童临床试验安全信息评估与报告的总体原则和特殊考虑等，为儿童临床试验安全风险监测、识别、评估与控制提供参考。在本指导原则中，如无特指，儿童人群指年龄在18周岁以下的青少年及年龄低于青少年的小年龄段儿童（包括早产新生儿、足月新生儿、婴幼儿、儿童[1]）。由于儿童部分先天性疾病、肿瘤、罕见病等重大疾病，需要连续性的治疗或长期随访，也可参考国家现行政策和临床诊疗实际情况， 适当放宽儿童临床试验中受试人群年龄上限。 本指导原则适用于中药、化学药和生物制品（预防用生物制品除外）。应用本指导原则设计和开展临床试验时，需同时参考《药物临床试验质量管理规范》[2]（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。 二、总体考虑 （一）基本原则 高质量的药物警戒是任何临床试验项目的基本组成部分，儿童临床试验药物警戒需遵循临床试验期间药物警戒的基本要求，即申办者应全面收集儿童临床试验期间的安全性信息并开展风险监测、识别、评估和控制。 开展儿童药物临床试验需进行充分的伦理学考虑，应符合科学需要、最大获益、风险最小化等原则。如果成人临床试验数据可外推至儿童或豁免儿童临床试验，开展成人临床试验可最大程度减少临床试验中儿童人群的暴露。基于已有的临床和/或非临床安全性数据，儿童人群参加临床试验预期 应可以最大获益，并将任何潜在的损害、疼痛或不适可能性降至最低。 （二）知情同意 儿童作为受试者参加药物临床试验的，应严格遵循GCP 相关条款的基本要求。 一般情况下，年龄满8周岁（含）以上的儿童受试者有能力做出是否同意参加临床试验的决定，在征得其监护人知情同意的同时，还应当征得本人的同意并签署知情同意书。 在符合现行法律法规的前提下，建议在知情同意书等书面研究文件中对征得任一监护人或全部监护人同意及签署知情同意书进行规定和说明，并获得伦理委员会（EC）批准。在与儿童监护人进行知情同意的过程中，除明确告知试 验预期的获益与风险外，还应特别关注监护人的意识及情绪，以免其在不恰当的精神状态下做出是否同意参加临床试验的决定[3]。 （三）各参与方职责 申办者作为责任主体，应全面负责儿童药物临床试验药物警戒活动的制定与实施。临床试验机构、研究者、EC、受试者及其监护人等各参与方承担相应职责，协同开展药物警戒活动。在临床试验方案、研究者手册以及知情同意书等临 床试验相关文件制定过程中，应以科学进展和最新的理论知识为基础，同时也应考虑各参与方，包括研究者、受试者及其监护人（必要时）、学术专家等的意见和建议。通过药物警戒活动的有效实施，对其进行充分评估，确保风险最小化，最大限度地降低儿童参与药物临床试验的风险。 确保受试者安全是儿童药物临床试验中最重要的原则性问题，申办者实施安全风险管理的开始时间不应晚于临床试验的开始时间。同时，申办者决定在何种条件下开展或者是否继续儿童药物临床试验，安全性因素应是首要考虑因素，且不受其他因素影响。因此，在临床试验的设计规划阶段，申办者应以收集必要的专业知识和相关信息为目标，以安全性为基础制定最佳的临床试验方案。鼓励申办者在研发早期，拟定初步的临床风险管理计划，该计划应至少包括重要的已识别风险、重要的潜在风险、重要的缺失信息等初步信息， 以及在临床试验过程中处理风险的计划与措施。随着试验的进展，申办者应适时对其进行评估与更新。 鼓励对儿童受试者监护人进行充分、良好的临床试验相 关指导，确保在参加临床试验过程中，尤其是在临床试验机构以外的场所或长期随访中，具备应对不良事件的基本能力，特别是严重不良事件（SAE）。 三、儿童临床试验需特殊关注的安全风险 儿童药物临床试验安全风险相较于其他人群有其特殊性。对于特定的目标适应症，儿童的发病可能在本质上和程度上与成人不同，这会影响受试者的获益或风险情形，进而改变儿童药物的获益-风险平衡。对于需要长期治疗的慢性疾病，儿童受试者发生不良反应的可能性会受到其所处年龄和生长发育阶段的影响。此外，制定给药方案过程中，应考虑不同年龄段儿童受试者的体重、身体形态、身体成分等变化特征[4]。 基于现有认知，通过成人临床试验数据不一定能够外推获得儿童人群的安全性数据，多数情况需要基于儿童人群中开展的临床试验[5]。儿童适应症研发时，可以参考在成人人群中获得的安全性数据，但在实际研发过程中，一方面，对于整个研发进程将在儿童人群中进行的试验药物，例如主要或专门用于儿童人群的试验药物，可参考的成人安全性数据可能很有限；另一方面，成人人群的安全性可能与儿童人群存在差异，都会给保障儿童受试者安全带来一定的挑战。 （一）重要的缺失信息 在某些治疗领域，儿童临床试验常常难以开展或进展缓慢，面临入组困难，退出率高等实际困难，导致研究效率下 降或者无法提供充足的研究信息。其中，重要的信息缺失会给儿童临床试验带来额外的安全风险，申办者可结合具体品种、受试人群特征进行风险评估。与缺失信息有关的安全风险主要有： 1.儿童人群临床试验数量总体较少，已有的安全性数据是否支持开展新的临床试验； 2.药代动力学数据或者剂量-反应关系研究是否支持儿童相关年龄亚组人群合理使用试验药物，避免试验药物剂量过高或过低。剂量过低可能导致未达起效剂量或者产生耐 药性；剂量过高可能导致A型反应[6（]的发生率增加； 剂量相关性不良反应） 3.常规收集的安全性数据是否足以提示儿童受试者中可能存在的安全信号； 4.不同年龄段的儿童人群对剂型、口感等适用程度可能存在差别，申办者应对其合理性进行评估，避免因不适宜的剂型、口感等问题导致给药剂量错误、或因药物局部浓度过高而发生局部不良反应。 （二）儿童特有的不良反应 成人或者其他人群已有的安全性数据可为儿童人群的风险监测与识别提供参考。然而，现有数据只能提供部分与儿童人群用药有关的潜在安全性信息。对于某些仅在儿童人 群中出现的不良反应，申办者需要特殊考虑。该类儿童人群特有的不良反应，主要与器官系统（如皮肤、呼吸道、肾脏、肝脏、血脑屏障）的成熟、代谢、生长和发育有关。需要特殊关注的安全风险有： 1.儿童人群的药物药代动力学和药效学可能与成人不同，可能更容易发生不良反应，并具有不同的药物相互作用特征； 2.受特定辅料影响，儿童人群可能发生成人未出现（或者程度不同）的不良反应； 3.不同类型或程度的不良反应可能与儿童人群年龄亚组相关，应制定相应的临床风险管理计划，同时应考虑母体宫内暴露的风险因素，特别是对于小年龄段儿童； 4.由于处于生长和发育阶段，儿童人群的生长发育容易受到药物引起的影响，或者发生在成人中未观察到的延迟性不良反应。需要关注长期随访数据，以确定试验药物对骨骼、行为、认知、性器官和免疫系统等器官发育成熟的不良影响； 5.在发育过程中的关键时期，儿童人群接触药物可能对机体产生永久性影响。对于上述药物诱导的连锁反应，应在胎儿或者新生儿年龄亚组中予以特别考虑； 6.某些不良反应可能只在儿童人群中发生，但其对生长发育目前可能没有影响； 7.患慢性疾病的儿童患者，尤其是在需要进行终身治疗的情况下，长期用药会增加受试者发生不良反应的风险。 （三）其他风险 药物警戒贯穿药品全生命周期，儿童临床试验的有限样本量和目标人群，限制了临床试验期间对试验药物安全信号的识别，尤其是罕见的严重不良反应（SAR）。因此，在临床试验开展前，申办者应最大限度地收集试验药物已有的安全性信息，尤其是在其他人群中已识别的不良反应，并在临床试验方案中针对严重或特有的不良反应列出应采取的具体措施以及采取措施的时间。 此外，建议申办者对缺失数据，尤其是安全性数据，围绕药物暴露时间、受试者人数、年龄范围与年龄亚组、目标适应症等关键维度进行风险评估，并纳入早期的临床风险管理计划，明确试验药物对于儿童受试者的潜在风险，制定相应的临床试验期间安全性数据收集策略和风险控制措施。 对于儿童受试者，应特别考虑是否需要进行长期随访，可结合非临床研究结果，充分评估试验药物对儿童人群的长期效应，包括对生长、发育、器官/系统功能成熟的影响；此外，还应关注试验药物以及参与临床试验是否对其心理发育产生影响。 四、儿童临床试验期间安全性评估与报告 按照临床试验期间药物警戒工作要求，申办者可参考已发布的相关技术指导原则，结合儿童人群