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医药生物 2023-11-16 citeline 测试专用号1普通版
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2023年11月文章包药物审查资料 在我们的药品审评概况网页上查找所有这些覆盖内容。版所有 © 2023 Citeline,北星集子公司。(禁止非授复印)。2023年11月2日挖掘几百页的代理文件并跟进关键访谈,我们粉单专家记者阐明监管流程在实际中的运作方式。问题可能包括监管机构审查者如何将监管术语应用于特定的创新药和生物制品营销申请。其他经常涉及的因素包括试验设计、产品是否符合快速审批机制的资格、新兴科学问题、审查者如何权衡有效性证据、风险管理以及制造挑战。我们的分析探讨了申办者如何与监管机构合作解决不确定性领域,以及是否存在监管灵活性——或不存在。由此得出的要点通常有助于在档案中超越特定产品领域来应对监管审查。申办者可以预见监管者可能就其自身申请提出的问题,并与监管者更有效率地合作。这一切都增加了产品获批的机会,并且其适应性和标签经过优化,以增强市场竞争力。The粉单独特的药物审评概况深入剖析了引人注目——有时甚至是开创性的——新药审批背后的动态,为其他申办者提供了经验教训。 版所有 © 2023 Citeline,北星集子公司。(禁止非授复印)。2023年11月4日执行摘要CellTrans的Lantidra:1型糖尿病细胞疗法非传统途径获批该产品是一种开创性的复杂生物治疗。学术背景的赞助商在通过食品药品监督管理局获得治疗药物方面缺乏经验,且生物制品许可申请的质量很差,存在缺失、不一致和不可解释的数据。苏·萨特2023年9月12日表面上,美国批准CellTrans公司1型糖尿病细胞疗法Lantidra(donislecel-jujn)的几率似乎对申办者不利。尽管在donislecel的开发和BLA过程中面临诸多挑战,美国FDA仅基于30名患者的临床数据获得了批准,使用了具有临床意义的胰岛素独立终点,并在更精心定制的人群中进行了评估。Pink Sheet的药物审评概况深入剖析了FDA对首个批准的同种异体胰腺胰岛细胞产品的审评。 此外,在第一轮完整回复函之后,还必须解决大量产品质量缺陷。在临床方面,FDA审评人员认为申办者提出的脆性1型糖尿病适应症界定不清,且基于严重低血糖事件和血红蛋白A1c水平的两项研究的首要疗效分析因数据缺失和入组人群特征而无法解释。 关键要点版所有 © 2023 Citeline,北星集子公司。(禁止非授复印)。2023年11月尽管面临这些挑战,美国食品药品监督管理局(FDA)基于仅30名患者的临床数据,确定了Lantidra的批准途径,使用了该机构认为具有临床意义的终点——胰岛素独立——并在一个更精心挑选的患者群体中。他们也能看到我们也在尽力去做。”• 美国食品药品监督管理局利用其灵活性,通过一个更明确界定目标人群的说明,使Lantidra通过了审批流程。这包括利用该机构自身的一些患者偏好工作,并在评估两个单臂试验的胰岛素独立数据时依赖“暗示”的外部控制。首个同种异体胰腺胰岛细胞产品正在审查中• 然而,该机构得出结论,一些接受Lantidra治疗的患者所经历的胰岛素独立是一种具有临床意义的终点,并且与该病的已建立的自然病程相比具有优势。CellTrans的首席财务官Jenny Cook表示,公司在Lantidra的开发和审查期间与该机构的互动,对双方来说都像是一次教育。美国食品药品监督管理局于6月28日批准Lantidra治疗1型糖尿病(T1D)患者,这些患者因当前反复出现严重低血糖,即使在强化糖尿病管理和教育下也无法达到目标HbA1c水平。(另见“2023年上半年美国FDA批准35种新药,生物制剂浪潮再起” - Pink Sheet,2023年7月8日。)• 美国食品药品监督管理局的审查员表示,CellTrans提出的脆性1型糖尿病适应症定义不明确,基于严重低血糖事件和糖化血红蛋白A1c水平的两项研究的主要疗效分析不可解释。“我认为他们确实在考虑我们是谁的情况下努力保持了一点灵活性,而且我们希望保持这款产品对病人来说价格合理,”库克说。“我们在了解他们需要看到什么,然后我们也正在教育他们关于我们与患者打交道的经验,”她在接受《粉片》杂志采访时表示。代理“确实试着和我们合作,”库克说。“他们知道我们是一个很小的团队……而且是在一个学术医疗中心工作,周围有限制。同时,他们需要满足他们的规定,但是”虽然胰岛素仍然是T1D患者的首选治疗方法,但尸体供体胰腺的同种异体移植已被用于恢复内源性胰岛素的产生兰蒂德拉的故事是一个不寻常的产品开发计划、一个非传统的赞助商以及一个愿意跳出框框思考的FDA的案例。随着基因和细胞治疗发展的蓬勃发展,以及学术赞助商在监管专业知识有限方面所面临的持续挑战,兰蒂德拉的经历可以为未来的申请人提供启示。尽管“监管灵活性”这一术语在FDA的监管行动摘要依据或临床审查中均未出现——与神经科学领域近期一些备受瞩目的产品获批形成对比——内部备忘录明确表明该机构为罕见病未满足需求群体努力让Lantidra顺利获批。CellTrans的Lantidra:1型糖尿病细胞疗法非传统途径获批 5 2023年11月6日一些患者。版所有 © 2023 Citeline,北星集子公司。(禁止非授复印)。产品的新颖性从监管角度来看造成了复杂性,库克说。CellTrans最初于2017年提交了一项BLA,但在监管机构发现提交问题时撤回了它。目前的BLA是在2020年5月提交的。CellTrans的Lantidra:1型糖尿病细胞疗法非传统途径获批在伊利诺伊大学医院和健康科学系统(UI Health)的Jose Oberholzer于2004年启动了新药注册申请。Oberholzer随后创立了CellTrans公司,该公司于2017年获得了IND和Lantidra开发项目的权利,目的是支持BLA申请。在 UI Health 进行的两项非随机、单臂试验(UIH-001和 UIH-002)中评估了疗效和安全性,这些试验共纳入了 30 名患有 1 型糖尿病 (T1D) 和低血糖无感知的参与者。库克说,自2004年和2007年分别启动的001和002研究以来,由于T1D护理标准的改变,临床开发和监管审查变得复杂。她说,在临床项目早期,持续血糖监测仪并非标准配置,低血糖事件必须在纸上记录。脱离胰岛素成为疗效焦点兰提德的开发是独特的,因为它支持BLA的临床试验是由奥伯霍泽进行的单中心研究。从供体 pancreata 中分离的胰腺胰岛细胞通过门静脉灌注植入患者肝脏,提供了一种侵入性更小的方法,并允许使用不适合器官移植的供体 pancreata。临床审查员帕特里夏·比斯特恩在一份备忘录中说:“存在重大问题,包括缺失基线数据,以及纳入了25/30(83.3%)名近期未进行基线SHE的受试者和6/30(20%)名HbA1c处于目标HbA1c水平的受试者;这限制了申请者主要分析的解读性。”然而,美国食品药品监督管理局表示,由于数据缺失以及纳入了在基线时已达到或接近主要疗效终点的显著比例的研究对象,这项分析无法解释。(也参见“CellTrans的Donislecel:胰岛素独立数据可能为1型糖尿病提供上市路径” - Pink Sheet, 2021年4月13日。)CellTrans的两个研究的首要疗效分析使用了复合终点,即HbA1c≤6.5%且在没有严重低血糖事件(SHE)的情况下,在受试者最后一次移植后的一年中。兰迪特拉是一种含有纯化同种异体供者胰腺中衍生兰格汉斯岛的细胞治疗产品。它是首个在营销申请下提交给FDA评审的同种异体胰腺岛细胞产品。CellTrans提议的适应症是治疗成人脆性T1D(不稳定糖尿病),这些成人的症状尽管接受了强化胰岛素治疗仍未能得到良好控制。“他们的一些规定并不完全适合我们的产品,所以我认为实际上代理机构也在挣扎,如何同时遵守自己的规定并满足蜂窝产品的需求,”库克说。“一些规定实际上并不适用,但我们不得不处理它们以完成检查框。” “暗示性”外部控制2023年11月7日版所有 © 2023 Citeline,北星集子公司。(禁止非授复印)。患者体验数据该机构最终得出结论,CellTrans基于两项单臂研究和支持性证据提供了充分的证据证明其有效性和安全性。作者的结论是,他们的研究“表明,难控制的1型糖尿病患者可能愿意接受一定水平的风险(例如,5%的严重并发症风险),以获得一定程度的益处(获得五年胰岛素独立的可能性)”,临床综述指出。与Lantidra治疗相关的主要安全问题包括细胞产品、移植程序和并发免疫抑制的风险。然而,研究显示,在30名接受治疗的受试者中,有21名(70%)在治疗后至少一年不需要外源性胰岛素,并且有10名受试者(33%)实现了超过五年的胰岛素独立,报告的最长胰岛素独立时间为12.8年。在2021年4月的一次细胞、组织和基因治疗咨询委员会会议上,大多数专家表示,与Lantidra相关的长期免疫抑制的益处超过了脱离胰岛素的独立益处。然而,他们说这种疗法应仅限于极少数患者,例如符合胰腺移植条件但无法耐受大型手术的患者,以及使用闭环胰岛素泵系统和持续血糖监测效果不佳或耐受性差的患者。(另见“CellTrans的Donislecel获得美国FDA专家组对小规模1型糖尿病患者的小组认可”——Pink Sheet,2021年4月15日。“具体而言,我们将UIH-001和UIH-002的综合数据与已确立的1型糖尿病自然史进行比较,以构成一项充分且受良好控制的单一研究,”批准摘要依据说明。“基于主要终点(胰岛素独立)和较大的治疗效应,外部对照足以提供有力的有效性证据。”胰岛素独立在UIH-001中是主要终点,在UIH-002中是预先指定的次要终点,临床审查声明。“T1D中内源性胰岛素产生和胰岛素独立并非自发发生;显著的治疗效果归因于Lantidra,”监管行动的总结依据如是。临床综述也指出,虽然CellTrans没有为UIH-001或UIH-002中入组的受试者提供患者体验报告,但它确实包含了由参与研究的患者在顾问委员会会议上提供的证言。美国食品药品监督管理局对研究受试者实现胰岛素独立的能力以及该胰岛素的持久性进行了广泛分析。CellTrans的Lantidra:1型糖尿病细胞疗法非传统途径获批美国食品药品监督管理局(FDA)患者输入的科学,生物统计学和流行病学(OBE)部门与加利福尼亚大学旧金山分校合作开展了一项关于胰岛细胞治疗患者偏好的项目。该部门于2021年在FDA科学论坛上展示了一幅海报。在两项研究中都安排了自由活动时间。它还利用了其在该领域的一些自有患者偏好信息工作。“在1型糖尿病中,内源性胰岛素产生和胰岛素独立性的恢复不会自发发生;较大的治疗效果归因于Lantidra。”– FDA监管行动依据摘要 ) 修订指征2023年11月8日版所有 © 2023 Citeline,北星集子公司。(禁止非授复印)。临床回顾重申了FDA顾问委员会简报文件中提到的这样一个观点:在该案例中,该机构愿意依赖事后疗效分析。该机构使用“外部控制”一词引人注目,因为在两个单臂研究中,没有正式提供特定的数据集或非同期患者队列作为比较目的的外部控制。相反,FDA将T1D本身被充分理解的自然史视为外部控制,而Beaston的临床综述则引用了一个“基于自然史的绩效目标阈值(隐含的控制)”。据我们所知,在已确诊的1型糖尿病患者(即所谓的“蜜月期”之后)未经治疗干预恢复胰岛素独立状态的情况,除诊断单基因糖尿病的错误或胰岛素瘤的发病外,尚未有报道,”Beaston在她的临床综述中说道。“因此,胰岛素独立的发生可以临床综述引用了FDA于2009年发布的关于胰腺同种异体胰岛细胞产品的考虑指南。该文件指出,对于代谢不稳定的1型糖尿病受试者,单臂开放标签试验伴历史对照可能能够提供充分的疗效与安全性证据。提供一种客观的度量方法来评估donislecel移植的有效性。”该机构还引用了临床胰岛移植联盟进行的III期方案中,接受donislecel移植的四名受试者的