创新药周报20250615：Schrödinger发布MALT1抑制剂数据

2025-06-15证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 联系人段江瑶邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com 本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载MALT1靶点┃MALT1靶点MALT1（黏膜相关淋巴瘤转运蛋白1）是BCR/NF-κB信号转导通路的关键介导者，其持续激活和失调在驱动癌细胞生存和增殖中发挥核心作用。MALT1通过与CARD11（又称CARMA1）和BCL10形成复合物来介导抗原受体诱导的淋巴细胞活化。MALT1抑制有望成为肿瘤治疗的新一代策略。由于MALT1位于BTK下游，即使在BTK抑制剂耐药的患者中，MALT1抑制剂仍可能阻断NF-kB信号通路；MALT1抑制剂可作为BTK抑制剂的互补策略，有望与现有BTK抑制剂展开联用。此外，MALT1抑制剂不仅能直接杀死癌细胞，还能通过Treg重编程将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，显著增强PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。临床前研究显示，MALT1抑制剂与抗PD-1联用可克服ICI耐药，抑制肿瘤生长并防止复发。 3资料来源：Thorsten RMempel&DanielKrappmann，Combining precision oncology andimmunotherapy by targeting the MALT1 protease，华创证券┃MALT1抑制剂有望成为BTK后线疗法 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载Schrödinger通过物理与机器学习筛选MALT1抑制剂5SGR-1505是Schrödinger公司的一种口服在研MALT1变构抑制剂，正在评估其用于治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤的疗效。在临床前研究中，SGR-1505表现出高度的活性和选择性，作为单药治疗以及与BTK和BCL-2抑制剂联合使用时均展现出抗肿瘤活性。SGR-1505是经过Schrödinger的计算平台大规模设计并筛选后选定的分子。该计算平台组合了以FEP+为核心的基于物理的建模技术与机器学习驱动的AutoDesigner化合物枚举流程等工具，共探索了82亿种化合物设计。在历时短短10个月的“设计、合成、测试”迭代优化后，Schrödinger团队合成了先导系列中的78个化合物，并最终选择SGR-1505作为开发候选。6月12日，Schrödinger宣布在正在进行的SGR-1505针对复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的I期、开放标签、剂量递增研究（NCT05544019）中，获得了初步临床数据。SGR-1505安全、耐受性良好且具有临床活性，在多种组织学类型中观察到疗效，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）患者。这些数据正在2025EHA大会上进行海报展示。┃Schrödinger对MALT1候选分子的筛选 资料来源：Schrödinger官网，华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载SGR-1505试验设计及入组基线I期剂量递增研究（NCT05544019）评估了SGR-1505作为单药治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的疗效。截至数据截止日期2025年5月13日，共有49名患者入组并可评估安全性，其中包括18名CLL/SLL患者、9名DLBCL患者、6名WM患者及5名MZL患者。患者的中位既往治疗线数为4（范围2-9），其中最常见的治疗包括BTK抑制剂（55.1%）、BCL-2抑制剂（18.4%）和BTK+BCL-2抑制剂（18.4%）。┃SGR-1505试验设计 6┃SGR-1505入组患者基线 资料来源：Schrödinger官网，华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载SGR-1505后线治疗B细胞恶性肿瘤ORR达22%7在49名受试者中，45名患者至少接受了一次随访疾病评估或疾病进展评估，可用于初步疗效评估。所有剂量水平的ORR为22%（n=10/45）。49名患者中有13名接受治疗时间≥120天。在惰性疾病患者中，17例CLL/SLL患者中有3例、5例WM患者中有5例、5例MZL患者中有1例出现缓解。3例CLL应答者的反应经独立审查并确认，其中2例为伴淋巴细胞增多的部分缓解（PR-L）。3例CLL部分缓解患者中有2例同时接受了BTK和BCL-2抑制剂治疗，所有WM患者均接受了BTK抑制剂治疗。该研究近期开始招募侵袭性淋巴瘤患者进入300 mg QD和100 mg Q12H剂量组。在4例ABC-DLBCL患者中，有1例报告了部分缓解。┃SGR-1505疗效数据 资料来源：Schrödinger官网，华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载SGR-1505安全耐受性良好由于NF-kB信号直接促进IL-2的表达，因此IL-2抑制是重要的药效学指标，也是本研究的探索性终点。初步数据显示，SGR-1505在体外刺激下可抑制T细胞来源的IL-2，在多数接受≥150 mg QD剂量及所有Q12H剂量且达到稳态的PD可评估参与者中，实现了~90%的抑制率（第8天和第15天即可观察到），达到PD目标。Q12H给药方案相较于QD给药方案可提供更持久的IL-2抑制效果。SGR-1505耐受性良好，未出现DLT或TEAEs导致的死亡。43%的患者（n=21）出现了≥1次TRAE，其中最常见的（≥10%）为皮疹（12%）和疲劳（12%）。10名患者（20%）出现了治疗相关SAE，其中1例与治疗相关。所有与TEAE相关的血清胆红素升高均为无症状，见于UGT1A1基因多态性患者，且无4级事件。┃SGR-1505的IL-2抑制 8资料来源：Schrödinger官网，华创证券┃SGR-1505安全性数据 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载Monopteros：MPT-0118末线治疗实体瘤SD达38%9资料来源：A.Naing et al.,First-in-human study of MALT1 inhibitor MPT-0118: Results frommonotherapy dose escalation in advanced or metastatic refractory solid tumors，华创证券MPT-0118是由Monopteros公司研发的FICMALT1抑制剂：在MPT-0118的FIH试验中，A部分将符合条件的患者纳入MPT-0118的剂量递增组。主要研究目标是安全性、耐受性和推荐的RP2D的评估。其他目标包括PK、生物标志物和根据RECIST v1.1和iRECIST评估的ORR。在筛查期间和治疗8天后采集配对活检样本。17名患者接受了治疗，中位年龄54岁（范围32-77岁），59%为男性，中位数4线前期治疗，35%接受过免疫治疗。2023ESMO大会公布的结果显示，在13例可评估疗效的患者中，5例（38%）在接受≥2个治疗周期后出现SD，其中3例出现肿瘤缩小，包括软骨肉瘤、胃癌和乳腺癌。在1例未接受过免疫治疗的MSS胃癌患者中，肿瘤大小减少了20%，同时腹水情况改善，肿瘤浸润性CD8+ T细胞数量翻倍。MPT-0118体外孵育研究外收集的胃癌腹水样本，导致Treg重编程。在其他SD患者中，中位CD8 T细胞、IFN或PD-L1标志物水平升高。PK数据表明，血浆药物浓度呈剂量依赖性增加。试验中未观察到DLT，所有TRAE均为可逆性。RP2D基于药代动力学和临床观察结果设定为200 mg/天。┃MPT-0118FIH临床安全性数据 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载强生：SafimaltibRP2D剂量末线治疗血液瘤ORR达27.8%10资料来源：M.Hertzberg etal.,PHASE 1 STUDY OF JNJ-67856633, A FIRST-IN-HUMANHIGHLY SELECTIVE MALT1 INHIBITOR, IN RELAPSED/REFRACTORY (R/R) B-CELLNON-HODGKIN LYMPHOMA (B-NHL) AND CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIASafimaltib（JNJ-67856633）是一种由强生研发的具有口服活性的变构性MALT1蛋白酶抑制剂。临床前数据显示，safimaltib对ABC-DLBCL模型显示强效选择性抑制，可克服伊布替尼耐药。Safimaltib正在进行多项临床试验（NCT03900598、NCT04876092、NCT04657224），重点针对BCR信号依赖的NHL，治疗策略包括单药或与BTK抑制剂伊布替尼联用。2023年EHA大会公布了safimaltib在R/R B-NHL和CLL患者中的I期、FIH剂量递增研究（NCT03900598）结果：截至2023年1月22日，109例患者接受safimaltib治疗（n=89，胶囊；n=20，片剂），中位年龄为70.0岁（范围20-89岁），64%为男性。超过半数患者接受过≥4线前期治疗。治疗中位持续时间为10.3周（范围0.57-176.29周）。最常见的病理类型为DLBCL（n=65；[59.6%]）。97.2%的患者报告了治疗相关不良事件。44.0%的患者出现高胆红素血症，该情况在确定RP2D时已被考虑。5名患者报告了DLT（400 mg，3级低钠血症；600 mg，2级心动过缓；300 mg，3级发热性中性粒细胞减少症；400 mg LD，G3肾功能衰竭；300 mg LD，G3急性肾功能衰竭），其中4例患者继续使用相同剂量，1例患者进行了剂量调整。基于毒性特征，RP2D定为每日一次300 mg，loadingdose（LD）为300 mg。两种制剂在不同LD下均未观察到新的安全性信号。在RP2D（n=36）时，ORR为27.8%（CR，n=4[11.1%]；PR，n=6 [16.7%]），缓解在惰性及侵袭性组织学亚型中均有观察到。┃SafimaltibFIH临床安全性数据 (CLL)，华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载艾伯维：ABBV-525FIH试验正在入组当中11ABBV-525是一种由艾伯维研发的口服MALT1抑制剂。2023年，ABBV-525启动了首个人体研究、I期、开放标签、多中心研究，评估单药ABBV-525在r/rB细胞NHL患者中的疗效（NCT05618028）。这是一项包含三个部分的研究：剂量递增（第一部分）、剂量优化（第二部分）和剂量扩展（第三部分），计划入组约150例患者。第一部分旨在确定ABBV-525的最大给药剂量/最大耐受剂量，主要采用贝叶斯最优区间设计，纳入患有各种复发/难治性成熟B细胞淋巴瘤的患者。第二部分旨在确定ABBV-525的RP2D，纳入确诊为复发/难治性CLL的患者。第三部分将进一步评估ABBV-525在RP2D下的安全性特征，纳入确诊为非生发中心区DLBCL的患者。患者正在美国、澳大利亚、比利时、法国、德国、以色列、西班牙和英国的25个中心进行招募。截止2023年8月，已有2名患者接受治疗。┃ABBV-525试验招募标准┃ ABBV-525试验流程资料来源：Andrew L. Sochackietal.,A First-in-Human Phase 1 Study of ABBV-525, aSmall-Molecu