真实世界的数据如何为罕见病研究提供动力第1部分。RWD在北美的进展

随着真实世界数据（RWD）改变药物研发格局，其在最具挑战性的治疗领域——罕见病研究中的研究推进能力正变得切实可行。在本系列中，Parexel专家讨论了北美、欧洲和中国正在加速RWD在罕见病研究中应用的相关举措。 3兑现响应式网页设计的承诺。应对罕见病挑战新兴技术和分析方法是帮助克服在小规模、地理上分散的患者群体中开展研究相关传统障碍的因素。可穿戴传感器可以实现更完整的远程数据收集。高级分析通过快速识别符合条件的患者、生成数字替代对照以及从电子病历和患者叙述中识别预测特征来缩短试验时间表并减轻负担，从而更好地理解疾病进展。根据定义，罕见病影响小人群。然而，在全球范围内，罕见病的患病率具有重大影响。据一项保守估计，全球有2.63亿至4.46亿人在任何时间点患有罕见病，这一数字代表了迫切未满足的医疗需求以及巨大的医疗支出。罕见病社群正在学习如何运用真实世界数据（RWD）来识别药物靶点和生物标志物，设计临床试验，以及确定研究参与者。一个例子是国际协作戈谢病组（ICGG）戈谢病登记处，该登记处包括来自54个国家约280个研究点的6900名患者；这项合作支持了47篇同行评审的出版物。全球监管框架正在发展以促进真实世界数据和其赋能技术的应用，加快为罕见病社群提供解决方案。随着这些进步，我们终于可以实现动力与牵引力的匹配，重塑罕见病研究格局。罕见疾病的谜团终于向新技术和研究方法让步，这些方法正在产生许多新的令人兴奋的治疗方法。考虑到在极小、地理上分散的患者群体中进行临床试验的巨大挑战——以及大多数情况下对疾病的了解有限和护理标准不一致——这一进步来之不易。传统的随机对照试验通常不是最佳方法，甚至不可行。再加上小市场和高端疗法的挑战，很明显，赞助商必须减轻其临床研究的负担。RWD正准备克服其中许多局限性，来源正在全球扩展。患者倡导团体正在与看护者和研究人员合作，赞助罕见病登记册，这些登记册正在促进对疾病发病率、历史和患者体验的更深入理解。 12 4北美RWD：效益正在实现Ehr数据正准备迈出下一步。扩展‘组学’来源正在产生大量的真实世界数据。虽然注册表仍然是真实世界数据的主要来源，但电子健康记录(EHR)正成为一个重要的资源。在美国，成熟的EHR基础设施和互操作性标准是真实世界数据采用的重要驱动力。在美国医疗系统从纸质记录向电子病历的转型努力中，到2021年，78%的诊所医生和96%的急症医院已经采用了EHR。美国罕见病药厂法案将罕见病定义为影响不到20万人的一种状况；据估计，美国有3000万人患有罕见病。3在加拿大，12分之1——大约300万人——患有罕见疾病。4自1983年该法案获得批准以来，已有750多种新药和生物制剂被批准用于治疗罕见病。5这些进步得益于依赖于不断增长的RWD资源的研究；能够推动关键合作连接性；以及灵活的监管方法，这些方法促进了试验设计、研究方法和审批途径的进步。“全球范围内的真实世界数据来源正在激增，”美国科学数据战略区域负责人Stacy Charlerie指出。“我们现在有真实世界数据，并且我们有技术使其互操作——特别是强大的基于云的数据基础设施来处理大数据，”一如既往，对病人健康数据的访问和使用会引发隐私问题。隐私保护措施可能成为欧洲和亚太地区使用真实世界数据的一个严重障碍，尤其是在中国。但北美地区的隐私法规允许在研究中使用电子健康记录数据，负担较轻。“在美国，HIPAA保护措施确保病人数据的安全，并允许脱敏数据被临床研究人员使用，”查勒里说。通过下一代基因测序（NGS），我们可以在一天内测序整个人类基因组，并识别感兴趣的突变和基因。遗传因素在约80%的罕见疾病中发挥作用，其中95%缺乏获批的治疗方法。“组学”数据可以在药物发现中发挥重要作用，并突出真实世界数据在早期临床试验或管道策略中的应用。根据健康信息技术办公室2022年向国会报告，几乎所有医院、门诊中心和医生诊所现在都使用电子健康记录，经认证的健康信息技术平台支持患者门户，为患者提供对健康记录和信息的访问：“医疗行业在促进健康信息技术系统的互操作性方面也取得了相当大的进展，通过推进健康信息网络之间的交换，使得今天众多健康信息网络在全国和州/地区层面运行。”7 6 55监管指南和采用在同步增加。前进之路：基于RWD的协作。rwd不仅支持证据生成，而且越来越多地影响临床试验设计和管线策略。例如，帕瑞克斯与领先的医疗基因公司invitae合作，利用去识别的遗传和临床数据，以加速生物标志物的发现，确定合适的试验人群，以及提高罕见病研究的可行性评估。invitae的云工具使研究人员能够快速分析聚合的遗传结果、人口统计信息和遗传变异分类。根据科学数据策略全球主管杰伊米·史密斯的说法，RWD的采用研究在美国进展最快。这很大程度上归功于一个强大的监管基础，始于美国的孤儿药法案（ODA）和国家罕见病组织（NORD），它们提供了更快的审批途径，并融入了至关重要的患者声音。2023年12月，FDA发布了重要的RWD指南：《真实世界数据：评估登记研究以支持药品和生物制品监管决策》。9“这份指南对于行业理解真实世界数据的使用、相关性和注意事项，以支持监管决策至关重要，”史密斯说。“我们看到人们对使用电子健康记录、医疗费用清单和设备数据来利用数据科学和人工智能的研究价值越来越感兴趣。这非常令人鼓舞。”在一个最近的案例中，一家生物制药公司与Parexel合作，以了解一种罕见突变的肿瘤适应症的患者群体。目标是使站点选择和患者招募策略得到指导，以确保1期/2期剂量递增和扩展研究的可行性。对Invitae数据的访问不仅显示了基因检测呈阳性的患者，还使研究人员能够识别特定的基因突变。跨患者、护理人员和研究人员之间的合作正在不断增强其作用和效益。由数字技术支撑的真实世界数据为实现研究合作提供了基础，这些合作正在推进患者识别和临床试验招募，并通过对患者体验的更深入洞察来改进研究设计。例如，在《卫报》研究中，Illumina和GeneDX与医疗系统和纽约州卫生部门建立了合作，以诊断通过典型新生儿筛查无法识别的350种疾病；一个潜在的结果是缩短罕见病诊断的时间。8 66Skyclarys：响应式设计里程碑。最初，FDA发现一项针对103名被诊断为FA的患者进行的48周安慰剂对照试验的证据显示，改良型弗里德里希共济失调评定量表（mFARS）有统计学上显著的改善10由于缺乏研究参与者，未能进行第二次研究。赞助商 Reata Pharmaceuticals 提供了来自一项针对相同患者队列的三年开放标签自然史扩展试验的额外数据，这些数据支持了积极的临床试验结果。12斯卡利瑞斯（Skyclarys）的批准也是开创性的，它是一个预测临床评估新范式的模型。这个未来将取决于由人工智能（AI）和机器学习赋能的实时世界数据（RWD）。斯卡利瑞斯获批实现了弗里德里希共济失调研究联盟（FARA）数十年的使命，该联盟致力于协调患者、护理人员、政府机构和药物开发者共同寻找疗法：“我们的全球FA社群通过一份74,000个签名的请愿书，倡导提交新药申请，”FARA主席罗恩·巴特克在FARA庆祝获批的声明中说道。11这也是 RWD 用于推进罕见病研究的转折点。“Skyclarys的获批展示了患者倡导的强大影响力，以及在创新研究人员和监管人员部署下RWD所能做到的。FDA的批准随后基于相同数据获得了EMA的批准——这是罕见病研究的巨大先例，”Charlerie说。在罕见病日，2023年2月28日，美国食品药品监督管理局批准了Skyclarys™（omavaloxolone），这是第一个用于治疗弗里德里希共济失调（FA）的药物。10 fa是一种罕见的神经肌肉疾病，据估计，在美国影响着每五万人中的一位，全球有15,000名儿童和年轻人。9,11通常在青少年时期被诊断出来，Friedreich共济失调会导致协调能力丧失和肌肉无力，随后在20多岁时被困在轮椅上，最终导致死亡。 77人工智能在罕见病研究中，大约2030年到2030年，他们预计将采用人工智能驱动的办法来：Volc 全球利用其AI方法inTrigue分析非结构化EHR数据，以检测未确诊和误诊的罕见病患者。Volc 全球目前正与赛诺菲合作，以支持Fabry和Pompe病的早期诊断。13像 Unlearn 这样的公司利用其人工智能平台，利用大量临床数据来创建罕见病患者的数字副本。例如，与 APST Research 合作，Unlearn 正在使用 APST 的 8,000 名 ALS 患者数据库来构建用于 ALS 临床试验外部对照组的数字孪生。14“我们现在有了方法论，”威尔逊说，并指出像伯克利大学靶向机器学习中心（CTML）这样的学术合作正在共同开发基于人工智能的工具，以及致力于这些进步的新兴行业合作伙伴，如Volv Global和UnLearn Ai。将罕见病诊疗周期从6至8年缩短至1至2年。在患者出现症状前，招募具有特定基因特征的研究参与者。用数字孪生体替代试验对照组。基于真实世界数据集和预测分析加速审批。罕见病研究将引领基于真实世界数据（RWD）并运用预测分析进行运营化开发的新模型的发展。Parexel的罕见病与分析专家雷切尔·史密斯和安迪·威尔逊看到这些模型正在新兴的AI应用中为推进罕见病研究而形成。在美国，采用速度尤其快，行业、学术界和监管机构之间的协作创新尤为突出。“美国食品药品监督管理局希望行业创新，但我们陷入了‘优先权循环’，”威尔逊说。他引用了2024年10月由美国食品药品监督管理局的约翰·康卡托主持的DIA RWE小组讨论会“非干预性研究方面的方法论见解”： “当过度依赖先例时，创新可能很困难。好消息是，一旦我们通过纳入利用这些创新元素的研究来重置先例，就可以轻松摆脱这种困境。它们将成为先例，并可能引领里程碑式的采纳和变革性的变革。”15该先例——基于人工智能赋能数据和预测分析的监管批准——可能来自一项罕见病研究。雷切尔·史密斯说罕见病研究是理想的试验场。“我们被要求利用真实世界数据。Skyclarys™凭借基于登记数据集的批准打破了瓶颈。人工智能驱动的 methodologies现在将成为下一步。” 88展望人工智能驱动的临床开发数字孪生作为完美的控制。在试验中，赫克托的数字孪生作为反事实，用于回答问题：在替代（控制）治疗方案下会发生什么？数字孪生代表赫克托的替代时间线。“我们有一个接受了治疗的赫克托，还有一个赫克托没有被治疗，而且我们虚拟将它们相互比较，”威尔逊说。“没有比‘患者本可能发生的情况’更好的对照了。”通过这种方式，数字孪生减少了对照患者的需求，提高了试验效率，并为患者参与研究提供了强大的激励。一项使用人工智能数据的研究的测试案例可能来自一种罕见（与超罕见相对）的疾病，例如亨廷顿病或肌萎缩侧索硬化症，目前存在大量相关数据。为了描述人工智能驱动研究的未来能力，史密斯和威尔逊设想了一位被称为“赫克托”的亨廷顿病患者的前景旅程。第一阶段：预测性诊断和症状发作。预测诊断主要基于遗传的亨廷顿基因；症状出现在30岁之后。从出生开始，Hector的基因谱和医疗数据将被追踪。“我们面临的最大挑战之一是罕见疾病的异质性——一个患者与另一个患有完全相同疾病的患者可能看起来非常不同，”史密斯说。AI平台通过查看临床医生无法看到的数百个变量来管理这种复杂性——例如患者是开车去医院还是使用救护车等细微细节。根据他的基因谱和应用于数千名亨廷顿病患者的预测分析，临床医生确定Hector将在五年内出现症状。高质量数据集获得监管批准。赫克托的研究基于一个依赖真实世界数据的较小数据包获得了加速批准。“这个数据包会有所不同，”威尔逊说，“但标准不会降低，证据要求不会放松。它只是会依赖不同的机制。”最初批准的数据包将得到持续的、稳健的批准后监查的支持，该监查使用高度敏感的AI赋能信号检测。无症状研究招募。赫克托现在被邀请参加一项临床试验。\"今天，我们不能在亨廷顿病患者出现症状之前让他们入组，所以我们不能在临床试验下治疗他们，也没有其他治疗方法可用，\"史密斯