真实世界的数据如何为罕见病研究提供动力第二部分。RWD在欧洲的进展

随着真实世界数据（RWD）改变药物研发格局，其在最具挑战性的治疗领域——罕见病方面的研究推进能力正变得具体化。在本系列中，Parexel专家们讨论了北美、欧洲和中国加速在罕见病研究中使用RWD的当前举措。 3“先进技术和方法的增加，特别是下一代测序（NGS）和针对个体患者特征的个性化治疗，极大地促进了这一进步，”欧盟真实世界数据战略总监芭芭拉·马斯西亚利诺说。“真实世界数据的采用有望加速罕见病研究的进展。”患者登记册的建立和真实世界数据的利用加深了我们对罕见病自然史和整体患者旅程的理解。这些数据来源有助于识别疾病模式、治疗效果和长期影响，这对于设计有效的临床试验和产品开发至关重要。在法规推动和技术进步的推动下取得了巨大进展。自2000年欧洲议会和理事会第141/2000号法规生效以来，已有超过260种被指定为罕见病药物的药品在欧洲获得授权。3 2000年至2021年，欧洲药品管理局为超过1900种药物指定了罕见病药物资格。4尽管多样化且创新的真实世界数据来源可以支持因罕见病患者数量有限而面临挑战的临床研究，国家和国际罕见病患者登记册是真实世界数据最常见的来源。登记册的优势在于能为需要高级数据粒度的复杂研究提供更丰富、更符合目的的数据——实验室结果、患者报告结果、生物或遗传数据。支持罕见疾病研究的法规和激励措施。在过去的几十年里，患者社区、医疗保健专业人士和政策制定者一直鼓励扩大对罕见疾病的研究，以确保患有罕见疾病的患者能够获得与患有更常见疾病的患者相同质量的疗法。11999年，欧洲药品管理局（EMA）通过了关于罕见病的立法；《欧盟（EC）第141/2000号条例》旨在促进治疗危及生命或非常严重且受影响人数不超过每10,000人中的5人的罕见药物的开发。3该法规承认制药公司在罕见病药物研发中面临的挑战，并提供激励措施，包括10至12年的市场独占权以及监管程序费用减免。该法规还设立了孤儿药品委员会（COMP），以评估申请并为孤儿用药资格提供指导。历史上，罕见病一直不是生物医药研究的重点领域，但科学的进步和对这些疾病社会影响的日益认识，正催生罕见病药物研发的新时代。有高达1万种罕见病和遗传病被分类，虽然一种罕见病可能只影响少数患者，但它们总共影响着欧盟高达3600万人。1,2欧盟已经实施了几项联合行动，以开发国家信息和数据系统，以及国家罕见病计划。为了通过资源共享和合作改善这些罕见病患者的诊断、护理和治疗，已经启动了初步工作来应对罕见癌症。1 4达尔文欧盟也通过对高质量的非干预性研究来回答具体问题，包括制定科学方案、查询相关数据来源以及解读和研究结果的报告。7目前，来自16个欧洲国家的39个数据源是DARWIN欧盟倡议的一部分，提供数据的人数超过1.82亿。该网络正在增长，预计到2025年底，大约将有40个数据源加入该网络。8EMA和欧洲药品监管网络（EMRN）还建立了协调中心，以提供欧盟各国的真实世界医疗数据库中的及时可靠证据。这项能力被称为数据分析与现实世界查询网络。7达尔文欧盟建立了一个不断扩大的观察数据源目录，用于药品监管，以提供关于药品用途、安全性和有效性的高质量、经过验证的真实世界数据来源。由患者倡导组织和专注于特定罕见病症的医疗机构管理的罕见病登记处已成为至关重要的资源。在欧盟，登记处数据已被用于自然史研究和创建外部对照组（ECAs）。ECAs为已成功提交以获得产品批准的罕见病应用中的单臂临床研究提供了支持。2015年，EMA推出了一项倡议，旨在探索一种系统化和标准化的方法，用于在药物研发中评估注册数据的益风险。5 2021年，EMA发布了注册指南为了解决使用登记涉及的程序方法、监管和运营方面的问题基于研究基于研究以支持监管决策。6ema监管举措以支持真实世界证据的使用。在临床研究中使用真实世界数据正越来越被欧盟卫生当局所接受——特别是在未满足的高医疗需求领域，或当临床实践存在证据差距时。 5布纳珠单抗于2015年获得ema批准，用于治疗费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病（ph- all）成人患者；欧洲获批紧随2014年美国食品药品监督管理局（fda）的批准之后。ema和fda的监管提交材料均包括一项2期、单臂试验，并附加一个外部对照臂作为补充证据。欧洲临床试验联盟（eca）基于欧洲和美国研究站点的历史数据库构建，旨在提供实验组（布纳珠单抗）与对照组（标准治疗）之间完全缓解和总生存期的相对测量。eca对两家机构的批准决定产生了积极影响。15随着数百个国家和国际登记处现在提供真实世界数据来源，欧盟已成立欧洲罕见病注册平台，以帮助管理罕见病信息的碎片化。13该平台使国家登记数据可搜索，并支持罕见疾病数据收集和交换的标准。成功案例：罕见病申报中的响应式设计。rwd在罕见病药物评价中的价值得到了ema对两种新型疗法—blinatumomab（blincyto）和avelumab（bavencio）的批准的强调。欧洲的例子包括专注于囊性纤维化和亨廷顿病的登记处。欧洲囊性纤维化患者登记处（ECFSPR）收集欧洲囊性纤维化患者的数据，为疾病流行病学、治疗结果以及新疗法的影响提供见解。9欧洲亨廷顿病网络（EHDN）登记处收集亨廷顿病患者的数据，从而能够研究疾病的进展和治疗的有效性。10截至目前，通过欧盟的“地平线欧洲”研究和创新计划，已资助了11个罕见病研究项目。这些广泛的项目包括基因治疗的识别；药物开发或再利用；以及为监管决策制定综合性监管框架。在未来五年内，所有这些项目预计将提供尖端技术，提高意识，并为患者及其家庭提供最先进的知识和治疗。14目前，许多国际登记处为欧洲研究人员提供真实世界数据。转化研究评估与神经肌肉疾病治疗全球登记网络（TREAT-NMD）由来自世界各地的独立神经肌肉疾病（NMD）患者登记处组成。这个联盟网络目前有65个登记处成员（无论是NMD的还是疾病特定的），他们收集大约88,800名NMD患者的数据。11世界出血性疾病登记处（WBDR）从全球44个国家115个中心的约11500名参与者中收集数据。12欧洲日益增长的RWD研究合作。ema倡导的注册数据库框架已激励了注册协调员、医疗保健专业人员、患者协会、学术机构以及药物研发领域（制药公司、监管机构和偿付机构）的RWD用户之间的合作。自2015年以来，众多国家和国际注册数据库已在欧洲建立和扩展。 6“尽管研究设计带来了运营挑战，但这是一个独特的机遇，以展示真实世界数据如何支持监管研究，”Mascialino指出。“采用类似方法，三个多数据库PASS研究正在获取欧洲和以色列的数据库，并被允许获取关于两个不同罕见病人群的数据，以便组成一个足够大的样本以产生医学证据。”障碍。针对罕见疾病的真实世界数据通常分散在多个来源。不可操作性阻碍了欧盟研究的应用，这一点在全球范围内也适用。然而，多个、碎片化的来源并非产生真实世界数据证据的唯一障碍。其他瓶颈包括缺乏数据标准化、患者样本量小以及疾病、医疗系统和疾病管理的异质性。这些因素综合起来，使得证据生成极其复杂。新颖设计：Parexel的RWD丰富型PASS研究。在Parexel，我们目前正在开展一项由EMA要求的非干预性上市后安全性研究（PASS），以监测一种用于治疗罕见神经疾病的产品安全性。在这种创新设计中，国际疾病登记的数据将被整合到一个平台中，并与前瞻性收集的数据相结合，以创建一个独特的数据集。阿维鲁单抗于2017年被EMA和FDA批准用于治疗转移性黑色素细胞癌（mMCC）患者（美国为成人和儿童；欧洲仅为成人）。该申报材料包括一项单项臂研究和一个回顾性图表审查和登记数据为基础的ECA；这些数据用于描述mMCC治疗结果的自然史，并评估产品的风险效益特征。尽管ECA与临床试验之间缺乏正式的统计学比较，并且缺失ECA患者数据（例如，东部肿瘤协作组[ECOG]体能状态评分、预期寿命和既往治疗），ECA仍然影响了批准决定。14 7“与此增长一致，我们可以预期对注册表的使用将越来越多，以收集全面和纵向的患者数据，”Mascialino表示。“欧洲在罕见病研究中使用真实世界数据将受到数据收集技术、监管框架和合作努力的推动。”我们将在不久的将来看到什么。根据最近的市场分析，2024年全球真实世界证据（RWE）解决方案市场规模估值为179.1亿美元。预计该市场将从2025年的203.3亿美元增长到2032年的480.2亿美元——复合年增长率为13.3%。16鉴于真实世界数据对未来的影响，投资于教育和参与罕见病社群——包括患者、医疗保健专业人士和政策制定者——了解真实世界数据的价值和使用至关重要。在这个新兴的真实世界数据驱动型景观中，欧洲正准备取得重大进展，重点关注利用技术、促进合作和确保道德和监管合规。这些努力将共同促进对罕见病的更好理解、诊断和治疗，最终改善患者结果和生活质量。先进的数据技术，如人工智能（AI）和机器学习（ML），将很快在真实世界数据（RWD）的收集和应用中发挥关键作用。人工智能技术将被用来自动化和改进精确的患者识别以及来自不同来源（如电子病历和可穿戴设备）的数据集成。立即努力集中于开发标准化的数据格式和术语，以促进不同医疗系统和研究平台之间的RWD共享和互操作性。目标是为利益相关者之间实现无缝数据交换而创建可互操作的卫生信息系统。我们将看到欧洲国家、研究机构和制药公司之间加强合作。RWD共享和研究应用的成长将提高对罕见疾病的集体认识，并支持更大的患者参与，以确保他们的观点和经验成为罕见疾病研究的有机组成部分。新兴的人工智能工具，包括生成式人工智能和大型语言模型，也将改进数据分析，提供包括模式识别和结果预测在内的功能，同时保持道德和隐私标准。可穿戴设备和远程监控工具也将更好地集成，以捕获实时健康指标和患者报告的结果。未来几年，我们将看到欧洲各国持续努力协调监管框架，以简化真实世界数据收集和使用，确保与一般数据保护条例（GDPR）等隐私法的一致性和合规性。稳健的伦理指南的开发和遵守将不断发展和完善，这将为数据旅程带来更多清晰度，在保护患者隐私的同时确保数据完整性。预测分析将提升对罕见病患者的个性化治疗方案的制定，揭示新的见解，并促进新治疗靶点的发现。将基因组数据与RWD整合将增强对罕见病遗传基础的理解，并支持用于根据其独特的基因和临床特征识别可能从特定疗法中受益的患者亚组的个性化医疗方法。 8参考文献1. K Lamoreaux, S Lefebvre, DS Levine, 等, 2022. 被统计的力量。Rare-X. Org. at:rare-x.org/wp-content/uploads/2022/05/counted-052722-WEB.pdf2. 欧洲委员会，2023年。欧盟罕见病行动计划：改善患者获取知识、诊断和护理的途径。网址：ncd_2022罕见病事实清单_en.pdf (europa.eu)3. 欧洲药品管理局。罕见病指定：概述。位于：ema.europa.eu/zh-cn/human-regulatory/overview/orphan-designation-overview4. CJ Jonker, E Bakker, X Kurz, 等, 2022. 患者登记对欧洲罕见病药品监管决策的贡献. 前药. 2022年8月4日;13:924648. 来源:pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35991868/5. 欧洲药品管理局，2017年。患者登记计划—跨委员会工作组战略与职责范围。网址：itiative-strategy-and-mandate-cross-committee-task-force6. 欧洲药物管理局，2021年。基于登记的研究指南—科学指南。网址：基于登记的研究指南 - 科学指南 | 欧洲药品管理局 (europa.eu)7. 欧洲药品管理局，2023。DARWIN EU。在：首页 (darwin-eu.org)8. 欧洲药品管理局，2024a。DARWIN欧盟数据网络。在：DARWIN EU®数据网络（darwin-eu.org）9.