创新药重磅炸弹系列(四)：IBD

1. IBD市场概况 全球患者规模：IBD是患病人数达百万甚至千万级别的大适应症，全球已诊断出的UC患者达400万，克罗恩病患者超230万，总计超635万人，加上未就诊的轻中度患者，全球患者或超1000万人。西方国家占据超一半的IBD人口，美国单一国家患者最多，欧洲在大区域内患者最多，新兴市场占比不到50%。 市场增长趋势：西方国家市场已处于高基数平台期，发病率增长缓慢但维持高位；以中国为代表的新兴工业化国家处于快速爬坡期，增速最快。571117713整体来看，国内外市场规模都较大，部分公司预测，未来5 - 10年IBD市场有望从超300亿美金增长到1000亿美金以上。 2. IBD发病机制与疾病特点 发病机制复杂：IBD发病机制比常见皮肤科疾病更复杂，涉及遗传、环境、肠道屏障、免疫等多种因素，信号传导多，影响的信号通路广，导致其难治，但也带来更多靶点探索机会。 UC与CD差异：UC主要表现为粘液脓血便，发病呈连续性弥漫性分布，多累及直肠且较表浅，多发于20 - 50岁青壮年；克罗恩病主要表现为腹痛、腹泻、体重下降等体质性症状，发病非连续性、散点分布，一般不累及直肠，在儿童和青少年中多发。两者在临床症状、解剖学特征及发病年龄上存在明显差异。 疾病评价指标：UC常用Mayo评分体系及改良Mayo评分体系，前者包括排便次数、便血、内镜及医生总体评价四个维度，满分12分；后者去掉医生总体评价，以排便次数、便血、内镜三个客观指标为主，满分9分，中重度活动性UC定义为评分5 - 9分且内镜下单项评分≥2分。临床主要终点常选临床缓解，对排便频率、便血和内镜子评分有严格要求，此外还有临床响应和内镜缓解等指标。克罗恩病使用克罗恩病活动指数（CDAI）及简化克罗恩病内镜下评分（SES -CD），主要终点设置与UC类似。 3. IBD治疗药物 用药方案：轻度UC患者先使用氨基水杨酸类药物，之后常用皮质类固醇；中重度患者进入创新药领域，使用生物制剂如英夫利昔单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗、白介素23品种等，再往后是JAK抑制剂如托法替布和乌帕替尼，但因黑框警告，JAK抑制剂目前用于生物制剂之后。更严重患者可能采用环孢素或手术治疗。 靶点情况：IBD与T细胞异常相关，相关靶点包括抑制T细胞信号的JAK抑制剂、抑制T细胞转移的S1P靶点（如辉瑞伊曲莫德）、抑制淋巴细胞迁移的α4β7靶点（如武田维多珠单抗）。炎症方面靶点有白介素12、白介素23及其上游靶点，还有兼具抗炎和抗纤维化作用的TL1A靶点，目前大分子领域TL1A靶点最火。 临床疗效：目前IBD治疗药物疗效欠佳，12周导入期临床数据显示，不同药物临床缓解相对于安慰剂的差值较弱，如白介素23 P19临床缓解只能做到15%左右，TNFα能做到25%以上，疗效最好的JAK抑制剂能做到30%左右，但因黑框警告只能用于后线。即使将时间拉长到52周，也无药物能做到40%以上的缓解度，60%的患者无法得到临床缓解，未满足临床需求大。 4.海外药企布局 武田：在IBD领域布局较早且成功，基石产品维多珠单抗2014年上市，因独特机制，在联合用药和换药中地位重要。2024年其在美国溃疡性结肠炎市场市占率长期稳定在1/3以上，2023年全球销售额超58亿美金，皮下制剂于2023年在美国获批上市，预计峰值可达75 - 90亿美金。武田还押宝TYK2靶点，其小分子产品在银屑病上已有积极二期临床数据，2026年将读出UC和CD方向临床数据，对该产品在皮肤相关疾病峰值预期为30 - 60亿美金（不包括UC和CD适应症）。 艾伯维：自研领域实力强劲，修美乐峰值销售超200亿美金，虽在IBD领域销售额不如皮肤科，但发现该领域未满足需求大。下一代产品IL - 23抑制剂Skyrizi以及JAK抑制剂乌帕替尼更聚焦IBD领域，2024年两者在UC市场占1/3，在克罗恩病市场也占据较大份额。2024年年报业绩电话会上，艾伯维上调两者峰值销售，从年初270亿美金上调到310亿美金，其中IBD领域增量25亿美金，未来主要收入增量将来自IBD领域，且正在开发更多相关产品。 强生：乌司奴单抗销售峰值超100亿美金，面临专利过期，布局下一代分子IL - 23抑制剂Tremfya，已在美国上市UC和CD适应症，预期销售峰值超50亿美金。此外，强生引进的PN - 235在银屑病和IBD领域表现优异，临床缓解率较安慰剂组提升约20%，因安全性好有望进军一线市场，峰值预期50亿美金。同时，强生在开发联合治疗产品JNJ - 4204，峰值预期10 - 50亿美金。 礼来：在自免疾病领域加速入场，首个分子选择白介素23受体，于2023年10月和2025年1月分别在美国上市UC和CD适应症。后续在小分子领域加大布局，2024年7月购买小分子阿尔法和贝塔7整合素抑制剂，二期临床数据有望在今年上半年公布；2025年2月收购FXR计算机项目补充肠道领域布局。 辉瑞：在自免领域包括IBD领域积极探索，明星产品托法替布销售一般，2020年专利过期，峰值销售定格在25亿美金左右。2021年花67亿美金收购arena公司获得伊曲莫德产品，但在特异性皮炎和斑秃研发上停止，目前伊曲莫德主要用于IBD领域，疗效中规中矩，辉瑞仍在探索自免领域更多产品，布局了一些早期抗纤维化分子。 5.国内药企布局 恒瑞：选择武田布局的TYK2抑制剂，其在银屑病上已公布二期“best in class”数据，且PK曲线良好，有望在IBD领域取得优秀成果，UC二期临床试验有望今年年中在中国展开。此外，恒瑞的艾玛昔替尼已推进到三期临床，二期临床报道临床缓解效率约20%，同时在炎症性肠病及整个大自免领域布局众多产品。 云顶：从辉瑞手上买来etrasimod，该产品机制独特，是目前已上市品种中唯一可用于一线的小分子治疗产品，有望最快在商业化端兑现在UC领域的价值，其市场值得关注。 信达：IL - 23P19单抗有UC二期数据，是国产白介素23P19中唯一有该数据的分子，缓解效率较其他产品更高，可达20%左右。信达在今年年报PPT中显示在自免疾病领域布局众多新型靶点。 诺诚健华：虽目前IBD数据不多，但在自身领域有布局，手上的GPR332和GPR488从机理上对IBD有治疗潜力，还有临床前口服多肽等分子，随着强生口服多肽预期增强，这些分子可能更多进入视野。 6. IBD领域投资机会与趋势 靶点机会：从MNC布局看，抗体领域后续大交易可能性降低，TYK2靶点从单抗过渡到双抗，未来可能是热门领域；小分子领域靶点和产品种类多，基于JAK抑制剂疗效好、依从性高及联用机会多等因素，若能在小分子差异化靶点上做到20%及以上疗效，有望获得与大药企BD的机会。大分子领域关注GLP - 1双抗，小分子领域关注疗效尚可的差异化靶点产品。 资产估值：抗体早期授权较多，临床前TNFα抑制剂交易体量约15 - 20亿美金，有临床数据的优质抗体交易可达30 -50亿美金以上；小分子交易要求更晚，临床前较难BD，有2A期临床数据后进入活跃交易阶段，临床二期交易体量与大分子临床前类似，约20 - 30亿美金，潜力大的数据好的产品交易规模有望更大，如武田购买TYK2产品达60亿美金。 产品方向：整合素靶点因有60亿美金体量的单抗产品且机制与抗炎产品不同，在联合治疗中有重要地位，礼来2A期临床数据约25%，2B期数据今年上半年披露；白介素23靶点从大分子转向小分子，主要考虑口服市场替代，强生相关产品临床数据约20%，市场对其三期临床数据有所期待。 适应证选择：早期产品更多布局克罗恩病，因该疾病过去治疗中生物制剂使用率高，相对UC可能好治，且部分公司在该领域有优势；但UC患者人数接近克罗恩病的2倍且更难治，未满足需求和市场规模更大，因此新型产品更多开始布局UC市场。 Q&A Q：从MNC的布局来看，目前竞争能力较强的MNC比较缺乏的资产有什么样的特点或特征？未来一段时间发展比例较大的产品、靶点或数据上有什么特征？ A：MNC在IBD上会持续布局，从抗体和小分子两个领域来看。抗体方面，此前白介素类产品进展较快，后续大交易可能性较低，最重要的靶点是TYK2，该靶点从2023年开始持续活跃，且逐渐从单抗过渡到双抗，目前TYK2双抗领域交易较少，是热门领域。小分子领域，靶点和产品种类比大分子更多，布局产品也更多。IBD疗效最好的是小分子JAK抑制剂乌帕替尼，小分子依从性更好，能带来更多靶点选择，不同机制产品联用也带来更多机会。在小分子领域，做到差异化靶点且疗效达20%及以上，就拿到与大药企做BD的入场券。未来MNC可能着重考虑在大分子领域关注GLP - 1双抗，小分子领域关注疗效尚可的差异化靶点产品。 Q：一个比较好的IBD资产，按临床早期授权和临床三期授权不同阶段来看，参考以往历史数据、潜在市场规模以及使用场景，其大概估值是多少？ A：抗体在早期授权较多，目前很多集中在临床前交易。以TNFα为基本的抗体，临床前分子对价可能在15 - 20亿美金左右，积累临床数据后，好的抗体做到30甚至50亿美金以上交易也有可能。小分子交易要求相对更晚，临床前小分子较难进行BD，因为改动位点对效果影响大。小分子更多产品在临床二期后进入活跃交易阶段，临床二期交易规模与大分子临床前类似，在20 - 30亿美金左右。对于潜力特别大的靶点，数据非常好、可能改变治疗格局的品种，也有做到大规模BD的希望，如当年强生收购S1P1受体调节剂类似收购形式给到60亿美金。Q：双环肽的数据有什么差异？理论上有优劣的差别吗？ A：目前整体数据还没有过多口服产品的疗效。整合素领域有一个60亿美金体量的单抗产品，后续可能做到75 - 90亿美金，其作用机制是细胞迁移归巢或移动，与白介素23这类抗炎产品机制不同，未来联合应用地位较广，因此有人将整合素布局到小分子领域。白介素23是非常成熟的靶点，将其大分子转向小分子是顺其自然的过程，主要考虑在白介素23单抗领域进行替代，在一线发挥更多作用。从临床效果看，整合素靶点有临床数据的很少，礼来2A期临床数据约25%，2B期临床数据预计今年上半年披露；白介素23推进相对更快，强生的数据为20%左右，大家对该数据比较认可，期待其三期临床数据。 Q：为什么有些产品先做克罗恩病的适应证，UC跟CD适应证在关注时有什么需要区别和注意的点吗？在商业价值上区别大吗？ A：产品先做克罗恩病适应证，原因一是在过去治疗体系中，如阿达木单抗、英夫利昔单抗等，在克罗恩病里布局且拿到的适应症市场更大，克罗恩病相对好治一些；二是克罗恩病生物制剂的使用率明显高于UC，达到74%以上，而医生治疗UC更多选择激素类药物和免疫调节剂。艾伯维、强生等公司在CD市场份额比UC高，所以会先考虑做更擅长的CD市场。但UC人数接近CD的2倍，且更难治，后续新型靶点或产品会把重心落在UC端，从终局看，UC未满足需求和市场规模比CD更多。早期产品做CD的多且快，而现在新分子更多愿意先布局UC市场。