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请参阅第75页和第76页的重要披露。分析师认证在第75页。威廉布莱尔公司或其关联公司与其研究报告中的公司进行或寻求业务往来。因此，投资者应意识到该公司可能存在利益冲突，这可能会影响本报告的客观性。本报告的目的不是提供个人投资建议。此处所表达的意见和建议并未考虑个别客户的状况、目标或需求，且不构成对特定证券、金融工具或策略向特定客户的推荐。本报告的接收方必须就本报告中提及的任何证券或金融工具做出自己的独立决策。 ...........................................................................................................3...............................................9................................................................................................................................10............................................................................................................................14..............................................................................................................................16........24.......24..................................................................................................29................................38.............................................................................43................................................................................51.................................................55.......................................................................................................................62景观表格.............................................................................................................63摘要哪种T细胞重定向因子选择：CD3、4-1BB还是CD28？CD34-1BBCD28PD-(L)1基双特异性抗体能否突破PD-(L)1单克隆抗体的天花板？PD-L1x4-1BB – 复杂的剂量调整但明确的临床活性；它足够吗？PD-1xCTLA-4 – 临床活性但能否在 安全地结合使用？双特异性格式？PD-1xLAG-3 – 似乎无法在Opdualag的成功基础上继续发展PD-1xVEGF – 新的耀眼对象双特异性抗体在自身免疫性疾病中的应用关于特定实体瘤类型的额外更新结论 2021年，我们发布了构建它们的各个平台。在我们的首次深度研究观察双特异性抗体的关键特征及第二个问题在双特异性抗体方面，我们深入研究了药代动力学和药物暴露对安全性和有效性的影响，重点关注屏蔽技术和其他创新的双特异性方法。自那时以来，双特异性抗体市场经历了显著增长，包括获批的双特异性疗法数量以及评估的临床研究规模和目标疾病领域。我们认为这凸显了新型双特异性疗法的重要机遇，特别是它们创造新型、局部化生物学特性的能力。 在这一期中进入（双）具体细节我们回顾了最近的双特异性疗法市场趋势和数据集，突出了在实体瘤适应症中的最新成功（以及挫折），以及不同的方法如何影响治疗的安全性和有效性。总体而言，我们相信商业化与业务发展持续扩大，在肿瘤学领域以及双特异性疗法的增长将继续超越许多其他疗法，随着更多产品的推出在其他疾病环境中。T细胞结合剂（TCEs）在实体瘤中的成功以及细胞因子释放综合征（CRS）管理的持续改进将推动医生对此方法的更大采用，包括在社区环境中。特别是，我们关注以下方面： • 近期数据集以及针对CD3、CD28和4-1BB的目标可能对治疗特性产生影响，但可以组合使用以推动更持久的抗肿瘤效果。我们进行了研究。同一抗原或指征，包括最近在ASH上公布的数据，结合CD20 TCE与CD28的联合应用，以及针对CD3、CD28和/或4-1BB TCEs的具体研究实例。 • 4-1BB分子以驱动更大的疗效和持久性；靶向双重“免疫肿瘤”途径（如PD-L1x4-1BB）与近期PD-L1xVEGF计划激增之间的起伏不定。虽然PD-L1xVEGF双特异性抗体初始数据显示出令人印象深刻的反应和PFS，但我们仍然对驱动该过程的潜力有一些担忧。 • 全球研究中具有显著生存益处；以及验证的免疫途径的耗竭和双重阻断。基于双特异性免疫调节药物在自身免疫性疾病应用中的日益增长趋势，评估B细胞的多种方法正在建立。CD19CAR-T和Blincyto治疗自身免疫疾病以及溃疡性结肠炎的VEGA试验，在此领域2024年的商业发展势头强劲。 在本报告的结尾，我们包括了一些更新后的表格，这些表格展示了众多流行领域的概览。 双特异性靶点和治疗适应症。美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）批准，另一项具有积极关键数据的产品预计近期将获得批准。获批的双特异性药物的数目持续增加，目前已有15种疗法获得批准，并且有突破性进展进入新的适应症，我们看到了这一广泛市场的机会（展示1）。随着双特异性疗法继续在获批的早期治疗线上发展，癌症（包括实体瘤和血液恶性肿瘤）或血友病的患者群体显著增长。如图2和图3所示，我们试图总结我们认为已经显示出令人信服证据的、可能符合这些疗法资格的患者——美国每年患有血友病A的患者，目前有资格接受双特异性疗法或具有概念数据。 在审视双特异性疗法的市场机会时，我们相信这一类药物整体仍处于起步阶段，未来几年有显著扩张到更大市场机会的潜力，这既包括治疗线早期的发展，也包括正在进行的关键性试验中新型项目的成功。目前，双特异性疗法在肿瘤学指示方面的季度销售额超过6.5亿美元，在非肿瘤学指示方面的销售额超过25亿美元（基于公开披露的数据，见附录4和5）。虽然对这一广泛类别的发展机会的分析涉及许多假设，但我们对已批准资产的可靶向人群、正在进行的三期临床试验中的资产，或我们认为已显示出潜在优势的资产进行了估计。 有意义的验证概念，并可能进入关键性试验（即xaluritamig和pies在相同指征的早期治疗线中成功。JANX007）。扩展机会代表着双特异性疗法潜在的市场扩张。 特别地，我们没有将这些图表中包含PD-1xCTLA-4双特异性抗体，即因为我们尚未确信其安全性特征将优于或其疗效将大于PD-1加CTLA-4。已生成一些引人注目的数据，但受制于TIGIT单克隆抗体在临床成功方面的不足所掩盖。同样，对于阿斯利康的rilvegostomig（PD-1xTIGIT）双特异性抗体也是如此。单克隆抗体。 对于在肿瘤学领域获批的双特异性抗体销售，我们注意到强生公司尚未单独披露其销售额——未来将在业绩发布中单独报告。尽管管理层的评论暗示这些销售额将会是 随着双特异性疗法继续扩展到更广泛的病人群体，我们相信这一广泛类别将继续为企业发展交易提供潜力，这些交易在生物技术公司和大型生物制药公司之间进行。如图6所示，过去两年中，双特异性疗法的业务发展一直保持活跃，我们特别指出近期向自身免疫领域交易的转变，在过去的10次交易中有5次包括了免疫学作为潜在的适应症。 - 微小细胞和T细胞上的CD3，强制T细胞介导的白血病细胞细胞毒性。此外，8 美国批准的第一种双特异性药物Blincyto被设计用于结合到白血病细胞上的CD19。其他获批的双特异性药物（在总计15个由FDA或EMA批准的双特异性药物中）使用CD3结合域。因此，这个T细胞靶点是目前最具临床经验且最广泛使用的，用于将T细胞重新导向肿瘤相关抗原（TAAs）。然而，许多公司继续在这一领域扩大其开发管线。这就是为什么大多数业内人士将双特异性药物与那些药物联系在一起。为了探索其他T细胞靶点的应用，特别是CD28和4-1BB（也称为CD137）。这些靶点已在图7中总结，并在下文进行讨论。基于T细胞靶点的这些新型治疗药物开始显现出不同的特征。 CD3仍然是临床验证最有效的，但在平衡治疗指数方面仍存在挑战。 CD3是双特异性疗法中最常用的靶点之一，导致已有九个获FDA批准的疗法。T细胞受体复合物（TCR），存在于所有T细胞上，至今在T细胞双特异性疗法中扮演着关键角色，同时还有许多其他产品处于后期开发阶段。CD3是癌细胞上的TAA成分和T细胞上的CD3成分。这种在近距离的双特异性结合会导致激活和信号的激活。针对CD3的双特异性抗体旨在同时结合T细胞针对表达TAA和分泌细胞因子的细胞类型的细胞毒性。 目标如PD-1或4-1BB，这些仅在T细胞子集中选择性表达。CD3靶向的一个优点是其对所有T细胞的普遍表达。这与其他TCR靶向相比，减少了对抗肿瘤细胞的基础T细胞免疫反应的需求。这种广泛的分布表达使得双特异性靶向CD3能够激活广泛的T细胞，而无需考虑它们的分布。 然而，CD3靶向存在一些缺点，最显著的是释放炎症细胞因子，如TNF-α、IFN-γ和IL-6，这对患者引发CRS存在显著风险。因此，所有目前批准的CD3双特异性抗体都有关于CRS的黑框警告以及剂量逐步增加的建议。未限于仅肿瘤，也可能导致在健康组织中发生靶向、非靶向效应。制定协议以减轻此风险。此外，针对广泛表达的TAA的CD3双特异性抗体 此外，缺乏协同刺激信号（常被称为信号2）可能会导致活化T细胞快速耗竭或无能化，鉴于调节性T细胞（Tregs）也表达CD3，这可能限制抗肿瘤免疫肿瘤微环境的持久性。虽然这是一种理论风险，我们并未回应。最后，CD3双特异性抗体可能会潜在地激活调节性T细胞（Tregs）。相信其已经在临床方面得到了充分体现，鉴于迄今为止多个项目的成功。 CD3靶点在实体瘤中的应用挑战 B细胞淋巴瘤、淋巴细胞性白血病和多发性骨髓瘤，在CD3双特异性抗体在难治性血液恶性肿瘤如CD3双特异性抗体取得成功的同时。 双特异性抗体针对实体瘤的治疗在多个原因上证明更具挑战性。与血液恶性肿瘤相比，在血液恶性肿瘤中，淋巴结组织和骨髓组织容易受到循环T细胞的浸润，从而形成一个免疫抑制的肿瘤微环境（TME），而实体恶性肿瘤通常缺乏足够的T细胞浸润，“冷”肿瘤，表现出免疫细胞存在极低。此外，CD3靶向在实体肿瘤TAA与血液肿瘤TAA之间的靶向肿瘤、非肿瘤活性对实体肿瘤TAA不如血液肿瘤TAA宽容。在血液恶性肿瘤中，只要不针对造血干细胞，B细胞、浆细胞或某些髓细胞的耗竭是可逆的，这允许这些血细胞的补充。相比之下，实体肿瘤TAA通常表达在健康器官组织中，这可能导致免疫相关器官损伤。此外，TME中存在许多因素，可能阻碍浸润性T细胞的功效。TME中的免疫抑制细胞产生类似因素。并且激活，例如。此外，通过CD3靶向TGF-β、IL-10、吲哚amine 2,3-双加氧酶（IDO）和精氨酸酶持续刺激T细胞，这些因素阻碍T细胞的代谢——尤其是没有