医药生物行业快评：诺华超30亿美元收购潜在重磅炸弹，国产FXI抑制剂临床开发快速推进

事项： 1）诺华拟以最高超过30亿美元的价格收购AnthosTherapeutics，获得核心资产abelacimab（FXI单抗）。 2）恒瑞医药的FXI单抗SHR-2004启动3期临床。 国信医药观点：1）口服抗凝药和低分子肝素等药物被广泛应用于血栓的预防和治疗，其中阿哌沙班和利伐沙班合计年销售近200亿美元。然而，现有抗凝药物有增加患者出血事件的风险。FXI/FXIa抑制剂对患者的正常凝血功能影响较小，对比现有抗凝药物可减少患者出血事件，有望成为抗凝血领域的下一个超级重磅炸弹；2）目前还未有FXI/FXIa抑制剂获批上市，第一集团的在研分子已进入临床3期阶段，在适应症选择上有一定的分化；3）对比现有标准疗法，FXI/FXIa抑制剂减少出血风险的优势已得到验证，在减少卒中/血栓风险的有效性仍需大规模3期临床进一步验证；4）诺华的abelacimab、拜耳的asundexian、BMS/强生的milvexian已经开启全球的3期临床，恒瑞的SHR-2004也已经启动中国3期临床，FXI/FXIa抑制剂即将进入收获期。投资建议：FXI/FXIa抑制剂市场空间广阔，且在3期临床中需要大样本的患者入组，建议关注研发进度领先，且临床能力较强的创新药公司：恒瑞医药、科伦博泰、海思科、信立泰等。 评论： 诺华拟以最高超30亿美元收购FXI单抗 据诺华官网消息，诺华拟以9.25亿美元的首付款，以及最高21.5亿美金的监管和销售里程碑款收购Anthos Therapeutics，交易预计将于2025年上半年完成。AnthosTherapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，核心资产是11因子（FXI）单抗abelacimab，是一款潜在的FIC药物，目前正处于3期临床阶段，适应症分别为预防房颤患者的卒中和系统性栓塞（LILAC-TIMI76），以及癌症相关的静脉血栓（ASTER和MAGNOLIA）。 针对上述两项适应症，abelacimab在2022年分别获得了FDA授予的快速通道认证（FTD）。Anthos Therapeutics成立于2019年，由诺华和BlackstoneLifeSciences（黑石旗下基金）共同创立，以推进abelacimab的临床开发。 FXI/FXIa抑制剂有望有成为抗凝血领域的下一个超级重磅炸弹 阿哌沙班、利伐沙班合计年销售近200亿美元。目前，全球最主要的抗凝血药是BMS/辉瑞的阿哌沙班（Eliquis）和强生/拜耳的利伐沙班（Xarelto），其中Eliquis在2024年销售约133亿美元（+9%），Xarelto在2023年销售约67亿美元（-7%）。利伐沙班和阿哌沙班分别于2008年和2011年获批上市，核心适应症均为预防房颤患者的卒中和栓塞风险。 图1：阿哌沙班全球销售额（百万美元） 图2：利伐沙班全球销售额（百万美元） 阿哌沙班、利伐沙班等取代华法林成为主要抗凝治疗方式。体内的凝血过程是一系列凝血因子被激活后生成凝血酶，将纤维蛋白原转化成纤维蛋白的过程。华法林是一种维生素K拮抗剂，抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成，从而达到抗凝血的效果。然而，华法林在用药时需要对患者进行日常监测，且与多种食物有相互作用。阿哌沙班、利伐沙班等药物是Xa因子抑制剂，与华法林相比，无需对患者的日常监测，且与食物的相互作用小。虽然Xa因子抑制剂相比华法林的出血风险有一定的降低，但由于抑制了凝血的共同途径，仍会增加一定的出血风险。 阿哌沙班头对头战胜华法林。在一项阿哌沙班（apixaban）头对头华法林（warfarin）的随机双盲3期临床（ARISTOTLE）中，一共入组了超过1.8万名有卒中风险的房颤患者。试验的主要终点是卒中或系统性栓塞的事件，阿哌沙班组vs华法林组=1.27%vs 1.60%每年（HR=0.79），阿哌沙班组出血性卒中的比例下降49%，缺血性卒中的比例下降8%。阿哌沙班组vs华法林组的全因死亡率为3.52%vs3.94%（HR=0.89，p=0.047）。安全性方面，阿哌沙班组vs华法林组严重出血的发生=2.13%vs 3.09%每年（HR=0.69，p＜0.001）。试验结果表明，对于房颤患者，阿哌沙班相比华法林在预防卒中或系统性栓塞上更为优秀，且造成更少的出血，并带来更低的死亡率。 图3：阿哌沙班vs华法林卒中或系统性栓塞比较 图4：阿哌沙班vs华法林严重出血事件比较 XI因子可能是更为理想的抗凝血靶点。XI因子在凝血过程中主要参与内源性途径的正反馈放大阶段，而生理性止血主要通过外源性途径进行。XI因子更多参与血栓的扩增，而不是血栓的生成。从机理上看，抑制XI因子能够在不影响正常凝血功能的前提下，选择性抑制血栓的生成。 图5：凝血因子瀑布示意图 Abelacimab在2期临床中验证了优秀的安全性。在一项abelacimab头对头利伐沙班（rivaroxaban）的2期临床中（AZALEA-TIMI71），共入组了1287名有中高卒中风险的房颤患者，按1：1：1分组到abelacimab 150mg；abelacimab90mg和利伐沙班组，试验的主要临床终点是严重出血或临床相关的非严重出血事件。 试验从2021年3月开始入组患者，到2023年9月被独立数据监督委员会建议提前终止，因为两个剂量组的abelacimab对比利伐沙班在主要临床终点中均明显优于预期，且abelacimab的获益风险比更好。 药代动力学数据显示，每月一次的abelacimab皮下注射可以带来持续的游离FXI水平下降：3个月时，abelacimab90mg组的中位下降比例为97%，150mg组的中位下降比例为99%。 图6：Abelacimab 90mg组游离FXI下降程度 图7：Abelacimab 150mg组游离FXI下降程度 在主要临床终点上，abelacimab150mg组：abelacimab90mg组：利伐沙班组的严重出血或临床相关的非严重出血事件分别为2.69：1.87：8.14每100人年，HR分别为0.33和0.23，p＜0.001。另外，试验中共有28名患者出现了卒中或系统性栓塞，abelacimab 150mg组：abelacimab 90mg组：利伐沙班组的事件分别为1.21：1.36：0.83每100人年，HR分别为1.47和1.65；缺血性卒中的事件分别为1.21：1.24：0.59每100人年，HR分别为2.06和2.10；全因死亡率分别为2.65：3.20：3.52每100人年，HR分别为0.77和0.93。在对于净临床获益（对缺血性卒中、系统性栓塞、严重出血或临床相关的非严重出血、全因死亡等的综合分析）的分析中abelacimab150mg组相对利伐沙班组的HR=0.55，abelacimab90mg组相对利伐沙班组的HR=0.58。 图8：严重出血或临床相关的非严重出血事件 试验结果显示，abelacimab相比利伐沙班显著降低了出血事件的发生，尤其是胃肠道出血事件。这一2期临床试验的设计并未为了检验abelacimab的有效性，虽然卒中或系统性栓塞的发生率都在一个较低的水平，但abelacimab组的事件发生率在数字上高于利伐沙班组，这主要是由缺血型卒中事件驱动的； abelacimab组和利伐沙班组的全因死亡率相似。Abelacimab的有效性还需在大规模的3期对照临床中进一步验证。 FXI/FXIa抑制剂竞争格局：第一梯队进入3期临床 目前还未有获批上市的FXI/FXIa抑制剂。全球范围内看，已有多款FXI/FXIa靶向的创新药进入临床阶段，其中诺华的abelacimab、拜耳的asundexian（FXIa小分子抑制剂）和BMS/强生的milvexian（FXIa小分子抑制剂）均已经进入到全球3期临床阶段；恒瑞医药的SHR-2004也于近期开启了中国的3期临床。除此之外，还有较多FXI/FXIa靶向的小分子、单抗、小核酸等不同形态的候选药物进入到临床1/2期阶段。 表1：进入临床阶段的FXI/FXIa情况 值得注意的是，进入3期临床的各个FXI/FXIa抑制剂，在适应症的选择上体现出了较大的差异化。 表2：进入3期临床的FXI/FXIa抑制剂的3期临床情况 Asundexian：房颤患者3期临床失败，继续推进其他适应症 Asundexian是拜耳研发的一款FXIa选择性小分子抑制剂，中位半衰期在16-18个小时。在2期临床PACIFIC-AF中，asundexian表现出比阿哌沙班更少的出血事件。OCEANIC-AF是一项随机双盲的国际多中心3期临床，试验共入组了14830名有卒中风险的房颤患者，试验目的是验证asundexian头对头阿哌沙班在预防卒中或系统性栓塞的非劣效，以及避免出血事件的优效，从而对患者产生净临床获益。 然而，试验在独立数据监督委员会的建议下提前终止，原因是asundexian组相比阳性对照组出现了更多的卒中或系统性栓塞事件：asundexian组vs阿哌沙班组的事件数=1.3%vs0.4%，HR=3.79（2.46to5.83）； 两组严重出血的比例=0.2%vs 0.7%（0.18to0.55）。 试验表明，相比阿哌沙班，虽然asundexian能减少严重出血事件的概率，但也产生了更多的卒中或系统性栓塞事件。试验者认为，虽然FXI缺乏的人相比FXI正常的人有更少的血栓事件，但此试验入组的患者可能受到了其他通路的影响。另外一种可能是，asundexian50mgQD可能并不足以抑制FXI的活性从而降低血栓的发生（可以抑制92%~94%的活性），可能需要抑制FXI的99%以上活性才可以达到目标。 图9：试验累计卒中或系统性栓塞事件数 图10：试验累计严重出血事件数 尽管OCEANIC-AF因有效性数据不佳而提前终止，拜耳仍在推进asundexian预防二次卒中的3期临床OCEANIC-STROKE。 Milvexian：开启多项3期临床 Milvexian是一款BMS和强生合作开发的选择性XIa抑制剂，半衰期约12小时。在一项AXIOMATIC-SSP2期临床中，milvexian相比安慰剂在一定程度上减少了急性卒中患者二次卒中的风险（在3个剂量组中的风险下降在30%左右）。 截至目前，milvexian已经开启了3项3期临床，分别针对预防缺血型卒中患者的二次卒中、预防急性冠脉综合征患者的心血管事件、预防有风险的房颤患者的卒中或系统性栓塞。 图11：AXIOMATIC-SSP临床有效性数据 SHR-2004：首个进入3期临床的国产FXI/FXIa抑制剂 SHR-2004是恒瑞医药研发的FXI单抗，于2025年2月开启3期临床，用以预防膝关节成形术患者的静脉血栓，是首个进入3期临床的国产FXI/FXIa抑制剂。在健康人的1期FIH临床中，SHR-2004单次注射对FXI活性的抑制可以达到93%~94%。 图12：静脉注射SHR-2004的PD指标 图13：皮下注射SHR-2004的PD指标 再生元：推进两款FXI单抗进入3期临床 再生元拥有两款临床阶段的FXI单抗资产：REGN7508（靶向活性域）和REGN9933（靶向A2域），REGN7508设计为了最大化抗凝活性的同时减小出血风险，REGN9933设计针对拥有极高出血风险而无法使用现有抗凝药的患者。 在两项2期临床(ROXI-VTE-IandROXI-VTE-II)中，对比了REGN7508和REGN9933对比阳性对照在单侧膝盖成形术患者中预防静脉血栓的作用。临床数据显示，REGN7508优效于依诺肝素，并且非劣于阿哌沙班； REGN9933非劣于依诺肝素。在任何一个组都没有出现严重出血或临床相关的非严重出血。再生元预计将在2025年将两款FXI单抗推进进入3期临床。 图14：REGN7508和REGN9933临床有效性数据 Fesomersen：推进