肝病系列行业报告（二）：NASH巨大市场需求待挖掘，多款新药商业化在即

西部证券研发中心2024年12月31日 分析师|李梦园S0800523010001联系方式| 15618259155邮箱| limengyuan@research.xbmail.com.cn 联系人|邓琳茜联系方式| 18350858068邮箱| denglinqian@research.xbmail.com.cn 核心结论 •NASH发病率明显增加，潜在市场空间巨大。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是由于营养过剩和胰岛素抵抗引起的慢性进展性肝病，通常是患者代谢问题的综合表现，常与肥胖、高血压、糖尿病等相关联。由于生活习惯的改变，全球NAFLD患病率过去三十年中增加了50%以上，据统计2020年我国NAFLD患者1.93亿人，其中近4000万为NASH患者。NASH患者发生肝纤维化以及肝硬化的风险更高、速度更快，NASH发病率增加带来巨大诊疗需求。 •组织活检是诊断金标准，缺乏安全有效的对症治疗药物。根据2024年NAFLD防治指南，病理学上显著肝脂肪变和影像学诊断的脂肪肝是NAFLD的重要特征，肝脂肪变及其程度与肝脏炎症损伤和纤维化密切相关，肝组织活检是NASH诊断金标准。目前NAFLD药物治疗手段以针对代谢综合征的减重、降糖、降脂等药物为主，现有NASH治疗药物如熊去氧胆酸、奥贝胆酸存在疗效不足或副作用明显等问题，临床仍缺乏安全有效的对症治疗药物。 •在研新药：以GLP-1R、THR-β、FGF21、PPAR等靶点为主，多款产品临床疗效显著。目前全球有超400款创新药正在开展NASH适应症的临床试验，3款药物赛格列扎、Resmetirom以及熊去氧胆酸+水飞蓟素仅分别在印度、美国与埃及获批上市，另外16款产品位于临床3期，NovoNordisk、GSK等MNC积极布局。针对NASH的药物研发重点关注异常脂质积聚、胰岛素抵抗、纤维化和炎症，主要靶点包括1）GLP-1R：多款单/多靶点激动剂在研，司美格鲁肽、Survodutide、替尔泊肽等多款进入临床2/3期的产品已展现出显著疗效和良好的安全性。2）FXR：布局企业较多，但多款产品单药疗效有限，且瘙痒等副作用明显，Gilead+Novo探索联合疗法。3）THR-β：Resmetirom率先在美国实现商业化，此外ASC41、TERN-501、ALG-055009、VK2809等在研新药2期数据显示肝脏脂肪显著减少，THR-β靶点成药性相对明确。4）FGF21：长效注射药物，Pegozafermin、Efruxifermin进入3期临床，2期数据显示治疗24周后NASH以及肝纤维化均实现明显改善；5）PPAR：赛格列扎2020年在印度获批，此外Elafibranor、拉尼兰诺进入临床3期，拉尼兰诺获中美BTD，2b期临床数据显示全球BIC、国内FIC潜力。 •相关企业梳理：1）中国生物制药：国内肝病治疗龙头企业，PPAR、FXR、FGF21、GLP-1、THR-β等NASH主流潜力靶点均有布局，拉尼兰诺国内进度最快，主要终点较Resmetirom疗效更佳（非头对头），3期数据预计2025H2读出，2026H1国内递交上市申请。2）歌礼制药：专注代谢性、病毒性疾病新药研发，NASH适应症布局FASN、THR-β以及FXR靶点，FASN抑制剂ASC40的临床2b数据发表在柳叶刀子刊，获FDABTD。3）东阳光药业：全球药品研产销一体化，新药研发聚焦抗感染、慢病和肿瘤，2024年12月11日向港交所递交招股书，GLP-1/FGF21双靶点激动剂HEC88473的1b/2a数据入选2023AASLD重磅摘要，2024年11月授权ApolloTherapeutics实现出海。 •风险提示：行业竞争加剧，产品销售不及预期；研发进度及临床数据不及预期 患病率持续增长，肝纤维化风险高01 02现有诊疗手段较少，存在巨大未满足临床需求 目录目录 CONTENTSCONTENTS 03在研新药：GLP-1R、THR-β、FGF21等靶点进度领先 NASH：代谢相关性肝病，长期可进展为肝硬化及肝癌 •NASH：代谢相关性肝病。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD）是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗引起的慢性进展性肝病，疾病谱包括非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fattyliver,NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis,NASH）及其相关纤维化和肝硬化。NAFLD患者起病隐匿且肝病进展缓慢，轻度的NAFLD没有明显症状，但随着疾病进展，可能会出现乏力、腹胀、右上腹不适或疼痛等症状，随着病情的继续恶化，患者可能会出现慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化等疾病症状，如恶心、厌油腻、食欲减退等。此外，NAFLD还与代谢综合征（metabolicsyndrome，MetS）、2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)、动脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关。随着肥胖和MetS的流行，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝脏生物化学指标异常的首要原因。 NAFLD：全球患病率快速增长，我国最常见的慢性肝病 •全球NAFLD患病率增长迅速：根据Younossi等的荟萃分析，全球NAFLD的患病率在过去三十年中增加了50%以上，从1990-2006年的25.26%增加到2016-2019年的38.2%；不同地区患病率有所差异，全球NAFLD总体患病率最高的是拉丁美洲（44.37%），其次是中东和北非、南亚、东南亚等地区，最低的是西欧（25.10%）。 •NAFLD成为我国最常见的慢性肝病。在中国，NAFLD的患病率在2008-2018这十年间快速增长，另外由于生活方式的改变以及针对病毒性肝炎的有效疫苗接种策略的实施，晚期肝病及其并发症的病因发生变化，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为我国最常见的肝脏疾病。中国的NAFLD患病率从21世纪初的23.8%上升至2018年的32.9%。 发病与代谢综合征紧密相关，肥胖是最大风险因素 •NASH的发病机制是涉及饮食、肠道微生物群、各种代谢器官（例如胰腺、脂肪组织和骨骼肌）和免疫系统的高度复杂的过程，而饮食诱导的肥胖是驱动NAFLD和NASH的最大风险因素之一，随着肥胖和2型糖尿病(T2DM)的流行，全球NAFLD患病率和发病率不断增高，并且NAFLD与代谢综合征（MetS）和T2DM互为因果，共同促进动脉硬化性心血管病、慢性肾脏病、肝脏失代偿，以及肝细胞癌等恶性肿瘤的发病。我国NASH患者常常合并其他代谢疾病，如肥胖、二型糖尿病、高血压、高血血脂症等。 疾病进展速度快，纤维化难以逆转 •相较于NAFLD，NASH的危害在于患者肝纤维化速度更快，平均每个阶段的进程为7年（NAFLD为14年）。大约20%的NAFLD会发展成为NASH，而约20%的NASH患者可能在3-4年时间内进一步发展成为肝硬化患者。尽管肝纤维化在早期可以逆转，但随着纤维化程度的加深，逆转的难度增加。对于晚期肝纤维化或肝硬化，逆转的可能性较低。NASH相关肝硬化患者每年有1.5%-2%的风险发展成为肝癌，对患者心理及生理均造成巨大影响和压力。因此，介入并治疗NASH，对减轻公共卫生负担具有重要意义。 疾病负担沉重，潜在市场巨大 •据弗若斯特沙利文分析，2020年全球NAFLD患病人数达17.6亿人，至2030年患病人数将增加至24.3亿人；中国NAFLD/NASH患病人数也呈现快速增加趋势，2020年我国NAFLD患者约1.93亿人，至2030年患病人数将增加至2.78亿人。 •尽管患者群体庞大，然而目前全球仅一款药物Saroglitazar在印度获批上市（2020）、一款药物Resmetirom在美国获批上市（2024），大量NASH患者面临无药可医的窘境。NASH相关药物研发至今近40年，但多家国际药企巨头在此折戟沉沙，主要原因包括：1）NASH发病机理复杂，且肝部是代谢中枢，缺乏有效且安全的靶点；2）FDA对临床终点的认定较严格，且需要肝穿刺的病理学评价。 资料来源：派格生物招股书、弗若斯特沙利文、凯莱英药闻、西部证券研发中心 疾病负担沉重，潜在市场巨大 •据弗若斯特沙利文报告预计，全球NAFLD/NASH相关药物的市场规模已从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元，复合年增长率为2.82%；NAFLD/NASH药物市场呈现快速增长的趋势，预计2030年将达到322亿美元。中国由于老龄化、糖尿病、肥胖等多种因素驱动，NAFLD及NASH人群将以更快的速度增长，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病，严重危害我国人民生命健康，相关疾病市场亦将在2030年突破300亿人民币。 患病率持续增长，肝纤维化风险高01 02现有诊疗手段较少，存在巨大未满足临床需求 目录目录 CONTENTSCONTENTS 03在研新药：GLP-1R、THR-β、FGF21等靶点进度领先 NAFLD诊断：排除其他病因，合并代谢综合征，组织活检是诊断金标准 •诊断NAFLD基于3个标准：（1）影像学诊断脂肪肝和/或肝活检发现≥5%肝细胞大泡性脂肪变性；（2）存在1项及以上MetS（MetSmetabolicsyndrome,MetS）组分；（3）排除过量饮酒、营养不良、肝豆状核变性等可能导致脂肪肝的其他原因 •脂肪病变是重要特征。病理学上显著肝脂肪变和影像学诊断的脂肪肝是NAFLD的重要特征，肝脂肪变及其程度与肝脏炎症损伤和纤维化密切相关，并可预测MetS和T2DM的发病风险。临床上B型超声显像是影像学诊断脂肪肝以及筛查和监测HCC的首选方法。 图：NAFLD诊断流程•肝组织活检是NASH诊断金标准。NAFLD患者MetS、血清ALT和细胞角蛋白-18水平持续增高，提示NAFLD患者可能存在NASH，但仍需进一步的肝活组织检查结果证实，这是诊断NASH的金标准。肝活组织检查可准确评估肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症坏死和纤维化程度。肝脂肪变、气球样变和肝脏炎症合并存在是诊断NASH的必备条件。 NAFLD治疗：多学科协作，减重、防治MetS及缓解NASH •NAFLD核心治疗思路：NAFLD的治疗需要多学科协作，治疗对策为减少体质量和腰围、改善IR、防治MetS和T2DM、缓解MASH和逆转纤维化。所有NAFLD患者都需通过健康宣教改变不良生活方式，并存在代谢心血管危险因素和肝损伤时需要应用相关药物干预。减重呈剂量依赖方式改善NAFLD患者代谢紊乱和肝损伤，减肥药、调脂药、降压药、降糖药、抗血小板聚集药的选择需兼顾心血管、肾脏和肝脏获益，并关注肥胖-代谢相关肿瘤的预防。即使患者已发生肝硬化也应强化代谢心血管危险因素及其相关疾病的药物治疗。符合相关手术指征的NAFLD患者可以考虑代谢手术和肝移植手术 药物治疗：现有药物疗效、安全性有限，缺乏对症治疗药物 •药物治疗：分为针对MetS和针对肝脏损伤及NASH的药物。鉴于NAFLD是肥胖和MetS累及肝脏的表现，治疗NAFLD的首要目标为减肥和改善IR(insulinresistance，胰岛素抵抗)，预防和治疗MetS、T2DM及其相关并发症，即针对MetS进行治疗；次要目标为减少肝脏脂肪沉积，对于NASH和脂肪性肝纤维化患者还需阻止肝病进展，减少肝硬化、HCC及其并发症的发生。因此NAFLD的治疗药物分为针对MetS的治疗药物，其中吡格列酮、SGLT-2i、GLP-1Ri等药物能在一定程度上缓解NASH，但不可逆转纤维化。另外还有针对肝损伤以及NASH的治疗药物，目前NASH治疗药物疗效不足、副作用明显，临床缺乏安全有效的对症治疗药物。 治疗终点：NASH缓解与纤维化逆转 •治疗终点：NASH缓解和纤维化逆转。MAFLD的治疗目标为减少心血管-肾脏-MetS、恶性肿瘤以及肝脏相关事件发生风险，并改善患者自我报告结局和生活质