生物医药行业深度：代谢相关脂肪肝炎（MASH/NASH）：无药可治局面被打破，巨大市场需求待挖掘

0代谢相关脂肪肝炎（MASH/NASH）无药可治局面被打破，巨大市场需求待挖掘证券研究报告| 行业深度生物医药2024年4月3日证券分析师姓名：李霁阳资格编号：S0120523080003邮箱：lijy7＠tebon.com.cn 1请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。核心要点及投资建议代谢性脂肪性肝炎（MASH，原称NASH）疾病负担沉重，需求空间大。NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中较为严重的一种表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性，伴或不伴肝纤维化。MASH难以自发缓解，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国NASH患病率约为2.4%-6.1%，我国NAFLD/NASH患者疾病负担沉重。据弗若斯特沙利文报告预计，2030 年全球NASH 患病人数将达到4.9 亿人，全球NASH药物市场将达到322 亿美元。首款创新药FDA获批，2024催化密集。NASH药物研发面临缺乏可靠的、无创的终点，标准肝组织病理学评估存在局限性等困难，药物研发难度较高。在研治疗NASH的三种最常见途径是作用于新陈代谢，纤维化和炎症。靶向新陈代谢的研究最为热门，涉及靶点包括THR-β ，FXR，GLP-1R，PPAR，FGF21等，联合疗法也展现出较大的潜力。其中THR-β、FGF21 、GLP-1前景较为明确，其中Madrigal的resmetirom（THR-β）已于2024年3月14日获得FDA批准上市，成为FDA批准的第一款MASH新药。AkeroTherapeutics公布了efruxifermin(FGF-21)治疗MASH 96周积极结果，纤维化改善效果优异。礼来和默沙东等药企也陆续披露GLP-1多靶点药物治疗MASH结果，明显改善MASH相关指标，显著降低肝脏脂肪水平。国内企业多点布局，多个产品进入临床后期。多个企业布局MASH相关药物：1）中国生物制药：引进Inventiva的拉尼兰诺（PPAR，III期）和安源医药的AP025（FGF21，II期）；2）歌礼制药：布局多个靶点，FASN抑制剂、THR-β激动剂处于临床II期，多款不同机制产品在研。3）海思科：THR-β激动剂进入二期临床。4）东阳光药：FGF21/GLP-1-Fc融合蛋白处于临床二期。5）信达生物、恒瑞医药、众生药业、博瑞医药等多个药企布局GLP-1双靶点药物。同时建议关注微芯生物、君圣泰，MASH无创检测龙头福瑞股份等。风险提示：临床研发失败风险、竞争格局恶化风险、销售不及预期风险、行业政策风险等 2请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。01020304NASH：亟待满足的临床需求MASH药物研发：捷报频传海外MASH治疗药物研发火热目录CONTENTS国内企业研发进展概览 3请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。01非酒精性脂肪肝炎（NASH）：临床需求亟待满足 41.1 非酒精性脂肪性肝炎：疾病进程逐渐恶化，纤维化难以逆转非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已取代慢性乙型肝炎成为我国最常见的慢性肝病（现已更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）），是指除酒精和其他明确损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积（＞5%）为主要特征的临床病理综合征，是一种与胰岛素抵抗、遗传易感密切相关的代谢性、应激性肝损伤。疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（等同非酒精性脂肪肝NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NAFLD活动评分(NAS)：NAS评分包括脂肪变性、小叶炎症、气球化细胞三部分，总分反映了疾病等级和纤维化的严重程度。非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）：NASH被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或不伴肝纤维化。可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。NASH难以自发缓解，不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F0-1）为早期NASH；合并显著肝纤维化或间隔纤维化（F2-3）为纤维化性NASH；合并肝硬化（F4）为NASH肝硬化。(现更名为代谢相关脂肪性肝炎(MASH)）资料来源: 《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则》，Daniel Ferguson et al.《Emerging therapeutic approaches for the treatment of NAFLD and type 2 diabetes mellitus. Nature reviews. Endocrinology》, Stephen A. Harrison et al.《Challengesand opportunities in NASH drug development》、《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》、德邦医药研究所脂肪变性正常肝脏纤维化肝硬化肝癌巨噬细胞肝星状细胞气球状肝细胞图：NAFLD病情演变NASH图：NAFLD的疾病谱非酒精性脂肪肝病非酒精性肝脂肪变性非酒精性脂肪性肝炎NASH相关肝硬化肝细胞癌 5图：NAFLD各病程进展过程1.1 NASH纤维化更快，最终可能进展为肝硬化和肝癌NASH患者发展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化。NASH的组织学特征：除脂肪变性和小叶炎症外，还显示气球样肝细胞。据《Mechanisms and disease consequences of nonalcoholicfatty liver disease》研究表明，从NAFL到NASH的转变是相当动态的，NAFL患者的纤维化进程明显慢于NASH，每个阶段进展需要14年，而NASH患者每个阶段进展仅7年，其中20%的NASH患者可被归类为快速进展者；只有20% 的NAFLD 患者患有NASH，其中20% 的人可能会在3-4 年内发展为肝硬化；NASH相关肝硬化患者每年发生HCC的风险为~1.5%-2%。资料来源：Rohit Loomba et al.《Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease》，德邦证券研究所图：NAFLD和NASH的组织学差异 61.2NAFLD患病率超过30%，加重我国疾病负担图：中国非酒精性脂肪性肝病的地区分布肥胖和2型糖尿病发病率的上升加剧了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的流行，据“诺和诺德医学资讯”报道，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国NASH患病率约为2.4%-6.1%。NAFLD和NASH患病率随年龄增长，在50-59岁的年龄组达到峰值，随后在60岁后下降，男性发病率高于女性。我国NAFLD/NASH疾病负担急剧加重。我国病毒性肝炎与NAFLD/NASH合并率高，共同促进肝纤维化发生，在我国肝脏相关死亡中NAFLD/NASH所占比例将进一步提升，预计2030年占比34%。我国NASH患者常常合并其他代谢疾病，如肥胖、二型糖尿病、高血压、高血血脂症等。图：中国不同人群患病趋势（%）35.56.924.55010203040NAFLDNASHMaleFemale27.228.232.931.525.34.75.176.76.201020304018-3940-4950-5960-69≥70NAFLDNASH图：我国预估与NAFLD/NASH相关疾病资料来源：诺和诺德医学资讯公众号，德邦证券研究所；Ran Lu MDet al. 《Epidemiological characteristics and management of nonalcoholicfatty liver disease/nonalcoholicsteatohepatitis in China: A narrative review》 7NAFLD诊疗指南：2022年5月，美国临床内分泌医师学会(AACE)与美国肝病学会(AASLD)共同制定和发布了非酒精性脂肪性肝病的诊断和治疗指南。对于肥胖和（或）代谢综合征、糖尿病前期或T2DM、任何影像学证实有肝脏脂肪变和/或血清转氨酶水平持续升高（超过6个月）者，临床医生应将其视为“高危”人群，并且进行NAFLD和晚期纤维化筛查。临床医生应使用肝纤维化预测模型评估NAFLD伴肝纤维化的风险。首选的无创模型是FIB-4（fibrosis-4index，纤维化-4指数：FIB-4=年龄(岁)×AST(U/L)/PLT(×109/L)×ALT(U/L)1/2）。对于FIB-4评分不确定或较高的属于“高危”群体的人群，临床医生应考虑进一步实施肝脏硬度测量（LSM）或增强肝纤维化（ELF）检测。图：成人非酒精性脂肪性肝病的诊断资料来源：诺和诺德医学资讯公众号，消化医声公众号，中华肝脏病杂志公众号、德邦证券研究所1.3 NASH诊断：肝脏活检是金标准NASH临时诊断：确定NASH的首要步骤通常是来自实验室或影像检查的非特异性肝病发现。医生必须确认肝脏脂肪变性和炎症，并排除已知导致此类肝损伤的原因，包括病毒性肝炎和酒精性疾病，必须满足以下五个关键标准：①必须存在肝脏脂肪变性；②由于肝脏脂肪变性引起了肝细胞损伤；③没有与肝脏脂肪变性相关的其他病因；④没有伴随慢性肝病的其他原因；⑤没有明显的饮酒（饮酒必须符合指南）。NASH确诊诊断：基于这些临床参数，可以做出NASH的临时诊断。但是现有影像学技术和实验室检查等无创方法不能准确诊断ＮASH，确诊需要组织学的证据，需要进行肝活检，以证明：超过5%的肝脏脂肪变性、小叶炎症、肝细胞膨胀。 8近年来，全球NASH 患病人数呈上升趋势，由NASH 导致肝癌的比例也持续上升，而肝癌已成为全球第四大癌症死因。据弗若斯特沙利文报告，全球NASH 患病人数从2016 年的3.1 亿人已上升到2020 年的3.5 亿；2021-2030 年，全球NASH 患病人数将持续增长，预计2030 年将达到4.9 亿人。据弗若斯特沙利文报告，全球非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模已从2016 年的17 亿美元增至2020 年的19 亿美元，复合年增长率为3.2%；非酒精性脂肪肝病药物市场呈现快速增长的趋势，预计2030 年将达到322 亿美元。图：全球NASH患病人数预测资料来源：弗若斯特沙利文，派格生物医药招股书，德邦证券研究所图：全球非酒精性脂肪肝病市场规模预测1.4 市场空间巨大，需求亟待满足 9中国NASH 患病人数呈上升趋势，据弗若斯特沙利文报告，2020 年已达到3,870 万人；2021-2030 年，中国的NASH 患病率将以更快的速度增长，2030 年将达到5,550 万人。据弗若斯特沙利文报告，中国非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模，从2016 年的5 亿元增至2020 年的7 亿元，年复合增长率为5.5%；非酒精性脂肪肝病市场规模，将于2030 年达到355 亿人民币。图：中国NASH患病人数预测资料来源：弗若斯特沙利文，派格生物医药招股书，德邦证券研究所图：中国非酒精性脂肪肝病市场规模预测1.4 市场空间巨大，需求亟待满足 10请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。02MASH药物研发：捷报频传，首款新药迎来获批 11NASH的发病机制是涉及饮食、肠道微生物群、各种代谢器官（例如胰腺、脂肪组织和骨骼肌）和免疫系统的高度复杂的过程，而饮食诱导的肥胖是驱动NAFLD和NASH的最大风险因素之一，此外，遗传易感性也在NASH的发展和发病机制中也发挥了作用。导致NASH的部分机制如下：①西式饮食可导致肌肉及白色脂肪组织的胰岛素抵抗，以增加肝脏中的脂肪堆积；②其它NAFLD的代谢驱动因素（通常与遗传相关）包括：肝内脂肪分解障碍、甘油三酯运输障碍、葡糖激酶活性增加、肝脏线粒体/过氧化物酶体的β-氧化减少；③肠道菌群促进NAFLD的机制包括：改变能量获取、增加支链/芳香族氨基酸水平、增加苯乙酸及乙醇等代谢