FDA 药品加快市注程序的最新态势解读

““一位来自上个月纽约的投资人对我说，如今积极的临床数据已经不够了，如今你必须拥有卓越的数据才能进行首次公开募股、二次公开募股，甚至才能防止股价下跌。 高阶指定是由美国食品药品监督管理局（FDA）授予的，旨在为解决未满足的医疗需求或有潜力显著提高患者护理水平的产品提供加快开发和审查途径。高阶FDA指定可能有助于洞察整体研发管线中的更大趋势，因为突破性疗法指定（BTD）和再生医学先进疗法指定（RMAT）涉及对新兴治疗方法前景的正式FDA评估/验证，并且在获得这些指定时会对FDA资源产生影响。 在这种情况下，新冠疫情过后出现的这类认定申请和授予的显著变化引发了有趣的问题。例如，当公司比以往任何时候都更加需要向投资者表明其新兴疗法确实具有卓越性时，药物评价研究中心（CDER）突破性认定的急剧下降是由哪些因素驱动的？此外，生物制品评估与研究中心（CBER）在疫情后高阶认定的急剧上升是否反映了对更先进疗法的兴趣或热情转移？ FDA 的高级名称 ：两个中心的故事 CDER 的 BTD 程序缩小... 或大小合适在关键指标（以及可获得的指标）方面，自2019年达 到活动峰值以来，CDER的突破性治疗项目迅速缩小。从2012年底成立至2019年期间，与突破性相关的活动（行业请求和FDA批准）几乎立即得到了接受，并且几乎每年都有连续创纪录的表现。 然而，新冠疫情带来了突然且剧烈的三年下滑，导致提交给CDER的行业突破性请求骤降50%。当行业在2022年仅提交了78份BTD请求（2019年为156份）时，这是该项目自2012年启动以来任何单一完整年度中最低的数字。尽管2023年有所反弹，但提交的88份请求仍然是除2022年外任何一年中第二少的数字。 与此同时，CDER的年度突破性疗法认定（BTD）授予数量在此期间进一步下降，从2019年的峰值67个降至2022年的26个。BTD认定在几乎所有CDER的新药审查部门中都有所减少：实际上，有11个部门在2022年完全没有获得任何BTD认定，而2021年为5个，2020年为3个；另外还有9个部门各自仅获得了一个认定。 尽管整体下滑趋势主要由BTD请求减少驱动，但CDER的资助率在这段时间内有所下降。在CDER的五个癌症审查部门——这些部门通常主导CDER与BTD相关的活动——资助成功率从2020/2021年的67%下降到2022年的54%。 与此同时 ， CBER 的 BTD 和 RMAT 计划从大流行低点反弹。或许受到细胞和基因疗法管线进展及兴奋情绪、mRNA 疗法和疫苗的前景，以及其它先进疗法涌现的影响，CBER 的双高级加速程序（突破性治疗指定资格认定 [BTD] 和快速通道指定资格认定 [RMAT]）在新冠疫情期间后的轨迹与 CDER 的 BTD 轨迹截然不同： 生物医药行业请求快速通道（BTD）资格的数量从2021年的历史低点10份激增至2023年的24份，几乎与2014年的记录高点26份持平。与此同时，CBER授予的快速通道资格从2020年的近期低点3份飙升至2022年的8份，并可能在2023年与2017年的记录高点9个指定相匹配（截至2023年，有2份RMAT请求待定，CBER已授予7个指定，与2017年设定的记录相符）。 与此同时，细胞和基因治疗的行业RMAT申请从2021年的24次反弹至2023年的35次，超过了大流行时期的低点。在2018年达到历史最高的47次后，RMAT申请连续三年下降，直到2022年开始回升。 随着CBER的双高申报请求在疫情期间低点（2021年）后重新回升，2023年CBER监管产品的申报数量（59个BTD/RMAT）几乎与CDER监管产品的BTD申报数量（88个）相当，而后者构成了更大的研发管线比例。 这些高级FDA认定的转变令人关注，并可能揭示整体研发管线中更大的趋势。后疫情时代，我们注意到行业在追求备受青睐的FDA认定和资助（以资助成功率衡量）方面出现了显著转变，特别是突破性疗法和实时肿瘤学评估疗法（RMAT）的高级认定。与年度指标的变化相比，更为引人注目的是CDER监管的小分子、单克隆抗体和治疗性蛋白质与CBER监管的细胞和基因疗法、治疗性和预防性疫苗及其他先进疗法之间的趋势正朝着完全相反且明显的方向发展。 为什么 CDER BTD 请求停滞在大流行低点， 而 CBER BTD / RMAT 请求再次激增 ？ ““尽管小分子和单克隆抗体在临床结果方面取得了显著进展，有些人认为治愈的最佳机会可能仅限于最具前景的细胞和基因疗法。 Chris Learn ， 高级副总裁 ， 细胞和基因治疗卓越中心 ， Parexel 随着CDER和CBER高阶指定计划显著不同的发展轨迹逐渐显现，关于其原因的早期理论也随之出现。有人可能会认为，FDA高阶指定“能量”（这一标记代表被认为最具前景的疗法）的转变可能预示着一种自然的——不可避免的——从CDER监管的小分子和单克隆抗体转向更前沿的先进疗法（如细胞和基因疗法）的关注/焦点转移。 并且尽管2023年在细胞和基因疗法领域确实取得了进展并获得了多项里程碑式的批准，但这一年间也表现出对更为“传统”治疗方式浓厚的兴趣。随着GLP-1s在糖尿病/肥胖症领域的迅速崛起，抗体药物偶联物、放射免疫治疗、T细胞接合剂以及代谢调节剂等领域的兴趣激增，并且在心血管代谢疾病以及神经科学领域难以治愈的多种疾病的治疗方面重新燃起了热情，CDER监管的传统方法似乎充满了无限的机会。 另一种理论认为，CDER的BTD计划中任何看似低迷的表现可能是疫情后遗症的一部分。这一理论的支持可以在欧洲药品管理局（EMA）最近与高阶PRIME方案的经验中找到，该方案旨在为针对未满足医疗需求的实验性药物提供增强的EMA支持，并且通常被认为与FDA的BTD计划具有广泛的相似性（尽管两者在根本上存在差异）。如表所示，自疫情年份（2020年和2021年）以来，行业对备受追捧的PRIME状态的请求量下降了约19%。实际上，2022年的47个PRIME请求和2023年的52个请求是项目启动以来最低的年度总数，分别比前两年减少了40%。 PRIME 相对较为新颖，并旨在通过某些方面与 FDA 的突破性疗法认定相媲美，“”Sinan B. Sarac 医学博士，医学硕士，哲学博士， Parexel 公司的副总裁兼监管策略负责人，丹麦药品管理局前首席医疗官以及长期担任欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）成员表示。“在该项目最初的几年里，PRIME 引起了相当大的兴趣。然而，申办方很快意识到PRIME 的准入门槛较高，获得这一认定并不容易。这可能解释了行业对 PRIME 的申请请求随时间逐渐减少的原因。” 2016 - 2023 年欧盟 PRIME状态年度行业需求 根据EMA的数据，在该项目前两年中，PRIME资助的成功率为21%，而在项目前五年中这一比例上升至25%，远低于FDA突破性疗法（BTD）资助的成功率。随着我们逐渐将COVID-19大流行本身置于后视镜中，并更加关注整体研发管线的健康状况，“大流行后遗症”的论点也变得更加难以站住脚。尽管确实存在工业界赞助、CDER监管的临床项目启动（商业IND提交）在2022财年（下降10.5%）和2023财年（下降7.0%）均低于大流行期间（2021年）的历史最高水平，但临床试验的启动数量仍比大流行前（2019财年）高出13.1%。此外，大多数分析显示，整体研发管线在面对大流行效应、生物制药资金下滑以及近年来的各种其他挑战时仍然表现出韧性（截至2022年5月至2023年5月，总预临床至三期管道项目增长2.8%——Biomedtracker）。换句话说，似乎不太可能是由于研发管线显著不活跃而导致BTD提交出现下降。 也许更为重要的是，“疫情后遗症”理论似乎站不住脚，因为CBER监管的治疗方法现在已经进入疫情恢复期整整两年，至少从BTD和RMAT行业的请求以及CBER的资助水平来看是这样的。此外，对于CDER和CBER而言，在疫情期间及其之后，较低级别的快速通道指定请求/资助水平仍然保持在或接近历史最高水平（尽管FDA支持获得快速通道状态的发展项目的资源/时间影响与BTD或RMAT相比根本无法比拟）。 ““BTD 的变革推动了多个方面药物开发的提升，不仅适用于 BTD 药物……[但]这些变革的影响极其深远，甚至波及到了非 BTD 药物。 有些理论认为，在BTD项目进行超过十年后，与该项目最相关的根本性变化已经以某种方式蔓延到了所有开发项目——无论是有BTD还是没有BTD。虽然不断出现的数据继续显示BTD状态带来的明显市场上市时间优势，但也有迹象表明这些优势正在缩小——这并不是因为BTD指定项目所需的时间变长，而是因为非指定项目开始赶上。Friends of Cancer Research对肿瘤治疗药物中位开发时间的滚动研究显示，长期存在的BTD药物2.7年市场上市时间优势最近——突然——下降到仅仅2.0年。原因在于，从2023年2月中旬到秋季期间，有六种非BTD癌症产品获得批准，其中大多数是在Subpart H下批准的，且其中有四款产品的开发速度非常快。 ““马莎·唐纳霍，MD，CDER肿瘤学二部副主任、OCE儿科和罕见癌症开发项目代理副主任以及OCE“超越突破”项目负责人。 同时，FDA采取措施强调其加速计划的限制，特别是突破性疗法，以防止行业免受新兴机构预期的影响。“赞助商应注意，在提交营销申请之前确定最优剂量（例如，用于治疗肿瘤疾病的药物）并不是在FDA加速计划下开发一种抗癌药物（例如，突破性疗法认定）的重要理由。”该机构在其2023年1月发布的《优化治疗肿瘤疾病的人类处方药和生物制品剂量》行业指导中指出。 另一种理论认为，在审查了近1,200份并授予了近500份突破性疗法认定请求（截至2023年9月30日），CDER已经细化了其对突破性疗法（BTD）的期望和标准，并开始向行业传达这些细化后的期望（例如，在初步的BTD非正式咨询会议中）。由于“可用疗法”构成了BTD和再生医学先进疗法（RMAT）的资格门槛，自2012年突破性疗法计划推出以来，许多癌症药物的批准会设定一个越来越高的标准来满足高阶认定的要求。这也与OCE主任Richard Pazdur博士的评论相一致，他表示近年来不断增加的癌症药物批准将使公司未来更难证明其新兴肿瘤学疗法满足“未满足的医疗需求”。 另一方面，CDER对公司在非正式BTD建议会议时申请BTD的鼓励也并不总是立即进行。根据CDER对2015年5月到2018年4月间245次初步BTD建议会议的内部分析，在这些会议中，CDER审查部门仅建议公司立即申请BTD状态20%的情况。在44%的情况下，CDER部门认为当时提交BTD状态“为时过早”（例如，当时的汇总数据是有积极迹象的，但公司应该等待更多的临床数据、更多的患者随访或其他信息后再正式提出BTD请求）。 FDA 高级指定 ：好还是需要 ？ 新兴趋势似乎提供了新的证据表明，在某些情况下，FDA的高级别指定可以是“可有可无的”（甚至是“非常想要的”），但无论怎样，在监管意义上它们绝不是“必需的”。2024年1月，CDER的一项分析发现，尽管中心在2023年批准了近纪录数量（55个）的药物/生物制品，但获得备受追捧的突破性疗法称号的疗法数量却远少于这些获批的疗法。[“通过创新促进健康：CDER的新药疗法批准2023”，FDA CDER报告，2024年1月] 分析显示，在CDER于2023年批准的55个新化学实体（NME）/新型生物制剂（NBE）中，仅16%（9个）获得了突破性治疗药物（BTD）资格。这与2022年的35%、2021年的28%以及2020年的42%相比有所下降。[“通过创新促进健康：CDER新药审批2023”，FDA CDER报告，2024年1月] 与此同时，2024年1月的一份Pink Sheet分析发现，2023年由CBER批准的新疗法中，有更高比例获得了高阶监管指定