免疫球蛋白行业稳健增长，技术革新驱动市场扩容 头豹词条报告系列

荆婧·头豹分析师2024-09-26未经平台授权，禁止转载 版权有问题？点此投诉 摘要本报告从产业链梳理、市场规模测算与研判、监管环境总览和竞争格局探索等方面对中国免疫球蛋白行业进行全面分析。近年来，从初代乙醇沉淀法到离子交换层析技术，免疫球蛋白成药技术革新带动制剂纯度和生物活性显著提升。免疫球蛋白行业市场规模在政策推动和临床需求增加的驱动下形成稳定增长态势，随着血浆采集系统和管理制度的完善，血浆采集量大幅提升以满足临床用药的动态需求，并推动免疫球蛋白在多种疾病治疗中的应用拓展。技术创新和监管环境优化同时带动行业竞争格局演变，第四代静注免疫球蛋白的上市为行业开启新竞争阶段，技术创新成为企业竞争的核心要素。同时，政府加强对血浆站的监管，确保采浆安全和血液制品质量，推动行业向高质量、高技术方向发展。综上所述，技术进步、政策支持和市场需求共同推动了免疫球蛋白行业的持续发展与升级。 行业定义[1] 免疫球蛋白（Immunoglobulin,Ig）是B淋巴细胞在受到抗原刺激后分泌的一类蛋白质，广泛存在于血浆中，也见于其他体液、组织和一些分泌液中。其主要作用是识别和中和细菌、病毒等外来病原体，通过与抗原形成“抗原-抗体”复合物从而阻止病原体对机体的侵害，增强机体免疫能力。抗体是免疫球蛋白的一种特定形式，专门用于对抗特定抗原。在各剂型免疫球蛋白中，静注人免疫球蛋白又可简称为“丙种球蛋白”或“静丙”。 免疫球蛋白包括IgG、IgA、IgM、IgD和IgE五种类型。IgG在血清免疫球蛋白中占比约为70%-75%，是主要的抗感染抗体，能够促进单核巨噬细胞的吞噬作用，同时中和细菌毒素和病毒抗原。IgA在血清免疫球蛋白中占比达10%-20%，IgA可分为血清型和分泌型，其中血清型IgA可在体液中维持免疫稳态，分泌型IgA是黏膜免疫的主要成分，能抑制微生物在粘膜上的附着，从而起到抗炎效果。IgM是早期免疫反应的主要抗体类型，具有高效的杀菌、溶菌和促吞噬作用。IgD在血清免疫球蛋白中占比不及1%，目前临床研究表明IgD作用机制或为启动B细胞并促使其产生抗体。IgE在血清中的含量极低，主要通过与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合达到介导过敏反应的作用。 行业分类[2] 免疫球蛋白行业按分子结构进行分类，可主要划分为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE 5种。 行业特征[3] 免疫球蛋白行业特征包含在监管体系逐步完善下的原料供给安全性提升、在政策和需求双重推动下的批签发量上行和在技术多次革新下的竞争格局转变。 1中国血浆采集系统逐步完善，免疫球蛋白原料市场的供应和安全性显著提升 21世纪初，中国血浆采集系统和管理制度逐步建立，但非法采浆和手工采浆问题普遍，导致血液制品安全性难以保障，临床用药需求难以满足。随着经血传播疾病防治形势严峻，以及临床对血液制品需求增加，政府出台《单采血浆站管理办法》，鼓励新设和扩建浆站以提高采浆量。2018年至2023年间，中国采浆站数量显著增加，标志着采浆能力的提升。政策注重改善采浆安全性和血浆质量，通过严格监管和技术标准，确保采浆过程规范化和产品安全性。同期采浆量大幅增长，免疫球蛋白的供需缺口逐渐缩小，推动了以免疫球蛋白为有效成分的制剂产品市场的稳步扩展。 静注免疫球蛋白在临床应用中占据重要地位，政策推动和需求增长助推其市场供应 静注免疫球蛋白因其广泛的临床应用和高效的免疫增强效果，在各类免疫球蛋白药品中批签发量始终居首。其在治疗免疫缺陷、感染性疾病和自身免疫性疾病中的显著疗效，使其批签发量长期保持高水平，反映了其在临床上的重要地位。近年来，政府发布了多项政策和规范，进一步完善了狂犬病免疫球蛋白的使用和监管，提升了疾控需求和市场供应。此外，中国在乙肝病毒感染防治方面也在不断加强，通过发布新的防治指南，提高了乙肝病例的检出率和治疗率，推动了乙肝免疫球蛋白的市场需求。这些措施和政策的实施，显著提升了各类免疫球蛋白的临床应用和市场供应，满足了不断增长的医疗需求。 3科研人员为提升静丙制剂纯度历经多次技术革新，第四代创新制剂面世推动行业竞争态势洗牌 静注免疫球蛋白制剂自问世以来，历经多次技术革新，从初代的乙醇沉淀法到第二代的冷乙醇分离技术，再到第三代的离子交换层析技术，均致力于提高IgG纯度。2023年蓉生药业推出的第四代静注人免疫球蛋白，采用多步层析纯化工艺，进一步提升IgG纯度和生物活性，并且不含糖类稳定剂，更加安全高效。第四 代免疫球蛋白制剂的上市标志着行业进入新竞争阶段，蓉生静丙凭借其先进工艺和临床优势，有望替代第三代产品，抢占市场份额。 发展历程[4] 中国免疫球蛋白的发展历程经历了从萌芽期的科学发现和初步应用，到启动期的技术突破和临床推广，再到成熟期的技术革新和监管强化。早期的基础研究奠定了免疫治疗的科学基础，随后政府支持和技术进步推动了大规模生产和广泛应用。近年来，随着国际组织和国家政策的推动，免疫球蛋白在多种疾病治疗中的应用得到了广泛认可，企业在创新药物研发方面取得了显著成果。整个发展历程不仅提升了产品的临床疗效和安全性，还推动了行业的持续创新和市场扩展，巩固了中国在全球免疫治疗市场中的重要地位。 1890年，Von Behring用白喉外毒素对动物进行免疫，发现在血清中由一种能够中和外毒素的物质，并将其命名为“抗毒素”。而后于1891年，Von Behring用此免疫血清成功治疗了一位白喉患者，成为被动免疫首次用于临床的事例； 1907年，Cenci用恢复期病人的血清代替动物血清治疗麻疹患者取得更好的疗效，而后很快这种方法被应用于白喉、破伤风等其他感染类疾病； 1933年,McKhann和Chu利用胎盘提取的蛋白物质成功治疗了麻疹患者； 1937年，Tiselius报道称，用电泳技术分析马的血清后出现了5条蛋白质色带，距离阳极最近的为白蛋白，中间3条为球蛋白，分别被命名为α、β和γ球蛋白，最后的色带命名为δ成分。部分学者采用电泳技术分析感染患者的血清后发现白蛋白与球蛋白比值降低，γ球蛋白恒定升高，由此认识到，目前已被广泛应用的抗体存在于血清的γ球蛋白中； 1940年，哈佛大学学者Cohn等人发表免疫球蛋白的制备过程，其抗体浓度比免疫血清高出10-20倍，且更易保存。 在这一阶段，科学家们通过对动物和人类血清的研究，逐步揭示了血清中存在的能够中和外毒素的物质，并将其命名为抗毒素。这些早期研究不仅首次实现了被动免疫在临床中的应用，还推动了血清疗法在多种感染性疾病中的广泛使用。随着技术的进步，电泳技术的应用进一步解析了血清中的蛋白质成分，特别是γ球蛋白在免疫反应中的重要作用得到确认。此后，免疫球蛋白的制备工艺不断优化，使得抗体浓度显著提高，保存条件更加稳定。这些科学进展不仅提升了免疫治疗的效果，也为后续的免疫球蛋白产品研发和产业化奠定了坚实的基础。 启动期1940~1970 二战期间，美国政府拨款支持Cohn进一步研究并大量生产此类药物，在政府资金支持下，Cohn经深入探索发现利用低温乙醇盐析法提取血清蛋白可避免蛋白质变性并可有效防止微生物感染，同时乙醇具有易挥发的属性，比透析法清除过程更为简便； 1945年，免疫球蛋白开始进入民用领域，主要用于预防和治疗感染性疾病，如麻疹、腮腺炎、百日咳和脊髓灰质炎等，而受限于药品研发的生产技术，此时期的免疫球蛋白成药多用于肌注或皮下注射，药物达峰时间久且机体吸收缓慢； 20世纪50年代，疗效更优的静注免疫球蛋白（IVIG）在海外市场面世； 20世纪60年代初，德国公司Behringwerke利用蛋白酶处理聚集物生产出副作用较小的IVIG，而后经不断地技术改进，IVIG在欧洲地区得以广泛推广和应用； 1963年，Edelman与Rodney Robert Porter结合两人多年的研究结果，提出抗体是由两条重链和两条轻链组成的“Y”型对称结构。 得益于政府的支持和科学技术的进步，低温乙醇盐析法的推广不仅提升了血清蛋白的提取效率，还显著提高了产品的安全性和质量。战后，免疫球蛋白迅速应用于民用领域，为预防和治疗多种感染性疾病提供了有效手段。然而，早期生产技术的限制使得药物吸收效率较低。随着20世纪50年代静注免疫球蛋白的问世，免疫治疗进入了新的发展阶段，疗效和安全性显著提升。这一时期的技术进步和应用推广，不仅提升了免疫治疗的效果和安全性，还推动了整个行业的快速发展，为未来的创新和市场扩展奠定了坚实的基础。 高速发展期1970~2014 1979年，日本报道了5,406例用IVIG治疗的内科、外科、儿科、神经科等多学科多病种病例，有效率达82%。 1981年，Imbach使用IVIG成功治疗了特发性血小板减少性紫癜（ITP），此后全球科研人员开始研究IVIG在血液和其他系统的自身免疫性疾病即病因不明的各类炎症疾病中的治疗效果； 1984年，Gajdos报道了IVIG治疗重症肌无力的作用效果，随后格林巴利综合征、慢性格林巴利综合征、皮肌炎等神经系统自身免疫性疾病也通过IVIG的广泛使用取得了良好的治疗效果； 1990年，John McCafferty等人发现可用于抗体筛选和抗体库构建的噬菌体展示技术； 1998年，“赫赛汀”获批用于乳腺癌治疗； 1997年，百健公司推出全球首款治疗淋巴瘤的抗体药物“利妥昔单抗”； 2006年，第一个由人源抗体基因小鼠（XenoMouse)平台研发成功的全人源抗EGFR抗体获批，用于 治疗多种肿瘤； 2011年，第一个针对免疫检查点CTLA-4的全人源抗体(Yervoy)，是由人源抗体基因小鼠HuMabMouse平台成功研制； 2014年，针对免疫检查点的全人源抗PD1抗体(Opdivo）和人源化抗PD1抗体（Keytruda)相继获批，目前该两种人源抗体已用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌、霍奇金淋巴瘤和肾癌等。在此期间，静注免疫球蛋白在多学科多病种的治疗中展现出高效性，显著提升了临床疗效，尤其是在血液系统和神经系统的自身免疫性疾病中取得了卓越的治疗效果。随着技术的进步，如噬菌体展示技术的引入，抗体筛选和药物研发得以大幅提升，多个里程碑式的抗体药物相继问世，标志着免疫治疗进入新的高度。这些创新药物不仅拓宽了免疫治疗的应用范围，还显著提升了治疗效果和患者生存率，推动了免疫球蛋白行业的快速发展和市场扩展。 成熟期2014~2024 2014年，世界卫生组织根据狂犬病专家磋商会议题发布报告，其中强调有狂犬病暴露风险或有严重免疫功能缺陷的患者应同时注射狂犬病疫苗和狂犬病免疫球蛋白，同时推动全球狂犬病免疫球蛋白的技术革新； 2018年，中裕新药研发的伊巴利珠单抗（Ibalizumab）获得FDA批准用于治疗耐药性HIV感染，伊巴利珠单抗是全球HIV治疗领域首个获批上市的单克隆抗体蛋白药物，也是第一个HIV长效新药；2019年，国家药监局决议修订静注免疫球蛋白和冻干静注人免疫球蛋白说明书，重点监控用药不良反应事件； 2023年10月，国家药监局发布《关于修订狂犬病人免疫球蛋白说明书的公告》，《公告》根据药品不良反应评估结果，要求生产厂商对狂犬病人免疫球蛋白说明书进行修订，并对新增不良反应时事件作出深入研究，做好药品使用和安全性问题的宣传培训； 2023年11月，云顶新耀的肾病创新药“耐赋康”在中国开出首张处方，恒瑞医药创新药SHR-2173注射液IgA的肾病适应症同年获批临床。 国际组织和各国监管机构的政策推动下，免疫球蛋白在多种疾病治疗中的应用得到了广泛认可和推广。行业内的技术进步不仅提升了药物的临床疗效和安全性，还推动了新型抗体药物的研发和上市，标志着免疫治疗进入了新的时代。监管机构对药品安全性的严格监控和说明书的修订，进一步规范了药品的使用和管理，确保患者的用药安全。企业在肾病等领域的创新药物获批，展示了免疫球蛋白在多种疾病治疗中的巨大潜力。这一时期的技术进步和监管强化，不仅提升了免疫球蛋白的临床价值，还推动了行业的持续创新和市场扩展，巩固了其在全球免疫治疗